Birt-Hogg-Dubé综合征（Birt-Hogg-Dubé syndrome，BHDS）（OMIM#135150），也称为Hornstein-Knickenberg综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，以肺囊肿、自发性气胸、皮肤纤维毛囊瘤和各种类型的肾肿瘤为特征。德国HORNSTEIN等^[1]于1975年首次报道了一种新型常染色体显性遗传疾病，其特征是“皮肤毛囊周围维瘤病”、多发皮赘和多个易癌变的结肠息肉。1977年，加拿大BIRT等^[2]报告了1个家系，其中多个家庭成员患有纤维毛囊瘤。随后，这种疾病被命名为“BHDS”^[3]。原发性自发性气胸（primary spontaneous pneumothorax，PSP）中约有10%为家族性自发气胸（familial spontaneous pneumothorax，FSP）^[4-5]。目前，BHDS相关的FSP的发病机制尚不清楚。已知的BHDS致病基因是位于染色体17p11.2、由14个外显子组成的卵泡蛋白（folliculin，FLCN）基因^[6]。FLCN基因外显子11中极易变异的多胞嘧啶（C8）区域中，胞嘧啶的种系插入或缺失为不同国家或种族中最常见的突变^[7-11]。本研究分析了1个BHDS相关的FSP家系的临床特征，探讨了该家系中FLCN基因的突变情况，并进行相关文献复习。

1 材料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析了河北医科大学第四医院胸外科收治的1个患有BHDS相关的FSP家系的临床资料。通过询问病史发现此家系中有8人曾患PSP，经询问先证者及其家属获得患者的一般信息及诊断治疗经过。以“家族性自发性气胸”为关键词，检索中国知网和万方数据库1998年1月至2024年1月间所有关于FSP的文献。排除临床资料不全的病例，共获得相关文献25篇，78个家系，加上本病例，共79个家系，275例FSP。选取河北医科大学第四医院同期健康体检者作为健康对照。

1.2 研究方法

收集此家系8例FSP患者和10例健康对照者的外周血样品，使用DNeasy Blood & Tissue Kit（美国Qiagen公司）制备基因组DNA，-20 ℃保存。通过PCR扩增具有FLCN基因侧翼序列的编码外显子（PCR引物序列见表 1）。PCR反应体系：PCR Mix 5 μL，上下游引物各1 μL，基因组DNA 0.5 μL，加RNase-free水至20 μL。PCR反应条件：95 ℃ 2 min变性，94 ℃ 1 min，60 ℃ 1 min退火，72 ℃ 15 min延伸，30个循环。用ABI3100分析仪（美国ThermoFisher Scientific公司）确定。使用基于illumina测序平台的靶区探针捕获技术和下一代测序（next-generation sequencing technology，NGS）方法检测该家系中8例气胸患者和10例健康对照者的FLCN基因情况，并将结果在大型人群数据库中进行比对。本研究获得河北医科大学第四医院医学伦理委员会批准（2021KY011）。所有研究对象签署知情同意书。

2 结果 2.1 FSP患者的临床特征

本研究家系中8例气胸患者的临床资料见表 2。谱系图（配偶省略）见图 1。

结合文献，在来自79个家系的275例FSP患者中，男∶女为1.46∶1。第一次发病年龄≤40岁者140例（50.91%），年龄 > 40岁135例（49.09%）。同代发病率为17.72%（14/79），2代发病率为67.09%（53/79），3代发病率为13.92%（11/79），4代发病率为1.27%（1/79）。未发现隔代遗传的现象。保守治疗（卧床休息、吸氧）38例，复发率23.68%（9/38）；胸腔穿刺65例，复发率50.77%（33/65）；胸腔闭式引流98例，复发率41.84%（41/98）；手术治疗107例，复发率3.74%（4/107）。

2.2 FLCN基因序列分析

FLCN基因序列分析结果显示，患者第6外显子有1个新的无义突变（c.558G > A），该家系的8例气胸患者携带相同的突变，见图 2，证明了该基因突变位点的多样性。健康对照者中未发现FLCN基因突变。

3 讨论

BHDS的典型症状包括复发性气胸、多发性肺囊肿、纤维毛囊瘤和肾细胞癌。然而，这些症状通常单独出现且不典型^[12]。超过80%的BHDS相关气胸患者有多个双侧肺囊肿，约22.5%~38%的患者有单发或复发的自发性气胸病史，可表现为首发症状^[13]。此类患者通常被误诊为普通的PSP，而忽略了是否存在家族性，尤其是在仅存在孤立的肺囊肿/气胸的病例^[14]。通过文献复习发现，BHDS相关的FSP与PSP的临床表现显著不同，PSP多见于10~30岁高瘦男性，而FSP多为40岁以上发病，且FSP的男女比例为1.46∶1 ^[15-16]。

有肺囊肿的年轻BHDS患者可能没有明显的症状，但当其中年时，肺囊肿常发生破裂，导致自发性气胸，且复发率很高^{[13, 17-18]}。有研究^[19]发现，BHDS患者的肺实质内多有双侧、多发性肺大疱。由于肺大疱较深，破裂引起气胸的时间往往比其他浅表部位气胸的时间晚，这是FSP患者首次气胸发病年龄较大的原因。FSP家族中还有相当一部分患者的亲属患有肺大疱但尚未发病，需密切监测。

本研究的家系中，同代家庭14个（17.72%），2代家庭53个（67.09%），3代家庭11个（13.92%）。此家系为4代家庭，共有8人患气胸，提示可能与遗传因素有关。研究^{[13, 20]}显示，BHDS中FSP与FLCN基因突变密切相关。FLCN通过增加肺泡上皮细胞的通透性和诱导凋亡，减少肺泡表面活性物质的分泌，导致肺泡表面张力发生致病性变化，动态顺应性降低，对机械应力（甚至呼吸运动）的抵抗力增加，从而导致囊壁扩张和表面破裂的可能性增加^{[14, 21-22]}。在BHDS相关气胸患者中，囊壁破裂可引发气胸形成，而继发性气胸主要分布在肺部张力最大的部位^[23-25]。本研究在先证者和家系中其他气胸患者中发现了FLCN基因的新无义突变。此外，还发现FLCN基因编码第186位氨基酸由色氨酸的序列突变为终止子。过早出现的终止子可能导致无义介导的mRNA降解，蛋白质表达缺失。该突变尚未在大型人群数据库（包括gnomad、exac、1000 genomes等）中发现，是一种罕见的新型突变。其他家族成员是否存在FLCN突变，尚需进一步基因检测确定。

本研究结果结合文献复习显示，手术治疗FSP效果最好，复发率仅为3.74%，其次是内科保守治疗，复发率为23.68%，而胸腔穿刺和胸腔闭式引流的复发率较高，分别为50.77%和41.84%。研究^{[20, 26-27]}表明，与常规保守治疗相比，肺大疱切除术和胸膜固定术在控制复发率方面效果更好。LIU等^[27]报道，BHDS相关气胸手术和保守治疗的复发率分别为9.1%和53.1%，与本研究结果相似。对疑似BHDS的复发性气胸患者的早期诊断对于及时做出手术决策至关重要。

此外，BHDS患者常发生肾脏、肝脏和其他器官的囊性肿瘤，且具有较高的恶变风险^{[17, 28-31]}。因此，临床医生应注意复发性气胸与BHDS之间的相关性，并考虑进行全面检查和早期干预。

本研究只对1个家系中的气胸患者进行了基因检测，未检测家属的基因。因此，需要多中心、更大样本量的前瞻性研究以进一步验证。

综上所述，本研究首次发现了BHDS的1个新型致病性FLCN基因突变，该突变可能引起肺囊肿和气胸。本研究结果扩大了中国人群FLCN基因的突变谱。与PSP的散发病例相比，BHDS相关气胸的临床特征包括女性气胸发病率明显较高，气胸发病年龄较晚，多为两代发病，可能与遗传有关，手术治疗效果最好。