2025, Vol. 54文章信息
- 马伊珊, 李柳, 王宇, 周洁, 王乐, 杨志瑜
- MA Yishan, LI Liu, WANG Yu, ZHOU Jie, WANG Le, YANG Zhiyu
- 经导管主动脉瓣置换术后单联抗血小板和双联抗血小板疗效比较
- Comparative outcomes of single versus dual antiplatelet therapy following transcatheter aortic valve replacement
- 中国医科大学学报, 2025, 54(7): 626-630, 637
- Journal of China Medical University, 2025, 54(7): 626-630, 637
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文章历史
- 收稿日期：2024-11-05
- 网络出版时间：2025-07-07 10:31:18
引用本文 |
主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）严重影响患者的生存质量和生命[1-2]。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是治疗严重AS的常用方法[3]，但是TAVR后发生的缺血和出血并发症严重危及患者生命[4]。指南建议没有长期抗凝指征的患者，在TAVR后的3~6个月口服阿司匹林并加用氯吡格雷[5]。近年来，我国TAVR治疗方式逐渐增多[6]，但是目前尚无关于TAVR后抗血小板治疗策略的差异研究。本研究旨在比较没有长期抗凝指征的TAVR患者行单联抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）与双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）的血小板聚集率、出血、血栓栓塞情况，以期为临床治疗提供依据。
1 材料与方法 1.1 研究对象选取2020年5月至2023年10月于河北医科大学第一医院心内科行TAVR且没有长期抗凝指征的AS患者90例，患者均植入上海微创心通VitaFlow自膨式瓣膜，并进行为期1年的随访。
纳入标准[7]：（1）年龄60~85岁；（2）满足以下条件之一，超声心动图示跨主动脉瓣血流速度≥4.0 m/s，跨主动脉瓣平均压力差≥40 mmHg，主动脉瓣口面积 < 1.0 cm2，有效主动脉瓣口面积指数 < 0.5 cm2/m2；（3）TAVR前冠状动脉造影无明显冠状动脉狭窄程度 < 70%；（4）解剖学上适合TAVR，包括瓣膜钙化程度、主动脉瓣环内径、主动脉窦内径及高度、冠状动脉开口高度、入径血管内径等；（5）纠治AS后的预期寿命 > 12个月。
排除标准[8]：（1）冠状动脉狭窄程度≥70%以及TAVR前3个月内植入药物洗脱冠状动脉支架或1个月内植入裸金属支架；（2）对镍钛合金、造影剂及相关成分过敏或抵抗；（3）无法接受抗凝或抗血小板治疗；（4）感染性心内膜炎活动期或其他活动性感染；（5）左心室内血栓；（6）主动脉瓣赘生物；（7）解剖形态上不适合TAVR；（8）纠治AS后的预期寿命 < 12个月；（9）脑梗死急性期；（10）不能配合治疗及不能签署知情同意书。本研究获得河北医科大学第一医院医学伦理委员会审查批准（伦理审批号：S00489），患者在接受TAVR前均自愿签署知情同意书。
1.2 研究方法本研究共纳入100例患者，在TAVR前按照随机数字表法分为SAPT组和DAPT组，2组分别有4例、6例患者因TAVR转换为开放手术或不能完成随访退出研究，最终SAPT组纳入46例，DAPT组纳入44例。SAPT组患者若之前未服用阿司匹林，在TAVR前1 d给予阿司匹林300 mg负荷剂量，研究期间给予阿司匹林100 mg/d，并建议终身服用阿司匹林[9]；DAPT组患者若之前未服用阿司匹林和氯吡格雷，在TAVR前1 d给予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg负荷剂量，研究期间给予阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，持续3个月，之后继续单独服用阿司匹林100 mg/d，并建议终身服用阿司匹林。
1.3 术后随访分别于TAVR后1、3、6和12个月进行随访，均由我院TAVR团队完成。此外，所有患者在TAVR后1、3、6和12个月检测血小板聚集率，并记录患者出血及栓塞情况、药物使用和健康状况。
1.4 观察指标检测患者TAVR后1、3、6和12个月的血小板聚集率。记录12个月内所有出血事件，根据瓣膜学术研究联盟（valve academic research consortium，VARC）提出的TAVR相关临床终点的最新标准化共识定义的VARC-3进行分型[10]。由于VARC定义没有区分手术相关出血和非手术相关出血，因此手术相关出血被归类为出血学术研究联盟（blood academic research consortium，BARC）4型严重出血。TAVR穿刺部位出血未被归类为非手术相关出血的结局，与手术无关的出血事件记录在所有出血事件中。12个月的缺血事件包括脑梗死、心肌梗死、外周动脉栓塞和肺栓塞。
1.5 统计学分析采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，采用t检验进行比较；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法进行比较。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 2组临床特征比较2组临床特征比较，差异无统计学意义（均P > 0.05），见表 1。
| Clinical features | SAPT group（n = 46） | DAPT group（n = 44） | t/χ2 | P |
| Age（year） | 73.3±6.2 | 72.5±6.4 | 0.602 | 0.548 |
| Female [n（%）] | 23（50.0） | 21（47.7） | 0.046 | 0.829 |
| BMI（kg/m2） | 25.0±4.7 | 25.1±4.6 | 0.102 | 0.919 |
| STS score | 6.4±1.5 | 6.2±1.3 | 0.179 | 0.858 |
| Two-lobe aortic valve [n（%）] | 9（19.5） | 10（22.7） | 0.135 | 0.713 |
| Diabetes [n（%）] | 7（15.2） | 6（13.6） | 0.045 | 0.831 |
| Hypertension [n（%）] | 10（21.7） | 11（25.0） | 0.133 | 0.714 |
| Smoking [n（%）] | 9（19.5） | 9（20.4） | 0.011 | 0.916 |
| Family history of cardio-cerebrovascular disease [n（%）] | 10（21.7） | 11（25.0） | 0.133 | 0.714 |
| FEV1（%） | 82.7±6.3 | 81.2±7.8 | 1.013 | 0.313 |
| Aortic valve systolic cross-valve pressure difference（mmHg） | 84.5±25.1 | 85.6±28.7 | 0.193 | 0.846 |
| Mean intervalve pressure difference of the aortic valve（mmHg） | 51.7±10.1 | 52.4±8.7 | 0.351 | 0.726 |
| Maximum cross-valve flow rate of the aortic valve（cm/s） | 459.3±63.4 | 462.1±57.7 | 0.218 | 0.827 |
| LVEF（%） | 53.2±13.7 | 54.1±12.9 | 0.320 | 0.749 |
| LVEDD（mm） | 45.5±12.7 | 44.9±10.2 | 0.246 | 0.805 |
| BNP（pg/mL） | 258.7±142.6 | 264.5±127.3 | 0.203 | 0.839 |
| ALT（U/L） | 43.6±7.2 | 42.5±6.8 | 0.744 | 0.458 |
| AST（U/L） | 42.1±12.7 | 43.7±7.5 | 0.723 | 0.471 |
| sCr（μmol/L） | 85.2±11.6 | 83.4±16.7 | 0.596 | 0.552 |
| BMI，body mass index；STS，society of thoracic surgeons risk；FEV1，force the expiratory volume in the first second；LVEF，left ventricular ejection fraction；LVEDD，left ventricular end-diastolic diameter；BNP，B-type natriuretic peptid；ALT，alanine transaminase；AST，aspartate transaminase；sCr，serum creatinine. | ||||
2.2 2组血小板聚集率比较
SAPT组TAVR后1、3个月的花生四烯酸诱导的血小板最大聚集率（maximum aggregation rate of platelets induced by arachidonic acid，MARAA）、二磷酸腺苷诱导的血小板最大聚集率（maximum aggregation rate of platelets induced by adenosine diphosphate，MARADP）和术后6个月的MARAA均显著高于DAPT组，差异有统计学意义（P < 0.05）；2组术后6个月的MARADP、术后12个月的MARAA、MARADP比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
| Platelet aggregation profiles | SAPT group（n = 46） | DAPT group（n = 44） | t | P |
| 1 month after TAVR | ||||
| MARAA | 36.72±2.68 | 22.13±2.181） | 28.252 | < 0.001 |
| MARADP | 38.57±5.42 | 31.07±6.071） | 6.189 | < 0.001 |
| 3 months after TAVR | ||||
| MARAA | 35.27±2.61 | 23.31±3.051） | 20.016 | < 0.001 |
| MARADP | 37.25±4.29 | 29.82±3.971） | 8.517 | < 0.001 |
| 6 months after TAVR | ||||
| MARAA | 36.81±3.34 | 34.68±2.461） | 3.432 | 0.001 |
| MARADP | 36.85±4.52 | 36.23±3.84 | 0.699 | 0.485 |
| 12 months after TAVR | ||||
| MARAA | 36.48±2.86 | 36.28±3.25 | 0.310 | 0.757 |
| MARADP | 36.92±3.61 | 36.23±2.98 | 0.443 | 0.658 |
| MARAA，maximum aggregation rate of platelets induced by arachidonic acid；MARADP，maximum aggregation rate of platelets induced by adenosine diphosphate. 1）P < 0.05 vs. SAPT group. | ||||
2.3 2组出血事件比较
随访至TAVR后12个月，SAPT组有6例（13.0%）出血，DAPT组有14例（31.8%）出血，差异有统计学意义（P = 0.043）。SAPT组和DAPT组分别有2例（4.3%）和5例（11.4%）患者发生消化道出血，4例（8.7%）和7例（15.9%）发生皮肤黏膜出血，DAPT组发生2例（4.3%）脑出血，SAPT组未发生脑出血。SAPT组和DAPT组VARC-3出血分型4型的患者分别有1例（2.2%）和2例（4.5%），见表 3。
| Bleeding event | SAPT group（n = 46） | DAPT group（n = 44） | χ2 | P |
| Total bleeding event | 6（13.0） | 14（31.8） | 4.586 | 0.043 |
| VARC-3 bleeding parting | ||||
| Type 1 | 1（2.2） | 5（11.4） | 3.052 | 0.107 |
| Type 2 | 2（4.3） | 3（6.8） | 0.262 | 0.673 |
| Type 3 | 2（4.3） | 4（9.1） | 0.813 | 0.429 |
| Type 4 | 1（2.2） | 2（4.5） | 0.393 | 0.612 |
2.4 2组缺血事件比较
SAPT组和DAPT组分别有7例患者（15.2%）和DAPT组5例患者（11.4%）发生缺血事件（P = 0.759）。其中SAPT组发生3例（6.5%）脑梗死，DAPT组发生2例（4.5%）脑梗死；SAPT组发生2例（4.3%）心肌梗死，DAPT组发生1例（2.3%）心肌梗死；SAPT组发生了1例肺栓塞。2组12个月内的缺血事件比较差异无统计学意义，见表 4。
| Ischemic event | SAPT group（n = 46） | DAPT group（n = 44） | χ2 | P |
| Total ischemic event | 7（15.2） | 5（11.4） | 0.289 | 0.759 |
| Cerebral infarction | 3（6.5） | 2（4.5） | 0.167 | 1.000 |
| Myocardial infarction | 2（4.3） | 1（2.3） | 0.301 | 1.000 |
| Peripheral artery embolism | 1（2.2） | 2（4.5） | 0.393 | 0.612 |
| Pulmonary embolism | 1（2.2） | 0（0） | 0.967 | 1.000 |
2.5 logistic回归分析
以抗血小板策略作为因变量，以患者的临床特征、术后不良事件为自变量，进行logistic回归分析，结果显示，抗血小板策略仅与总出血事件显著相关（OR = 3.972，95%CI：1.213~13.003，P = 0.023）。总缺血事件、年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、美国胸外科医师协会手术风险（society of thoracic surgeons risk，STS）评分、二叶式主动脉瓣、糖尿病、高血压、吸烟、心脑血管病家族史、主动脉瓣收缩期跨瓣压差、主动脉瓣最大跨瓣流速、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、B型钠尿肽（B-type natriuretic peptid，BNP）、血肌酐（serum creatinine，sCr）与抗血小板策略均不相关（均P > 0.05），见表 5。
| Variable | OR | 95%CI | P | |
| Lower limit | Upper limit | |||
| All bleeding | 3.972 | 1.213 | 13.003 | 0.023 |
| All ischemic | 0.568 | 0.140 | 2.304 | 0.428 |
| Age | 0.981 | 0.905 | 1.063 | 0.643 |
| Sex | 0.805 | 0.319 | 2.033 | 0.646 |
| BMI | 0.973 | 0.876 | 1.079 | 0.602 |
| STS score | 0.936 | 0.642 | 1.366 | 0.733 |
| Two-lobe aortic valve | 1.633 | 0.454 | 5.872 | 0.452 |
| Diabetes | 0.749 | 0.182 | 3.077 | 0.688 |
| Hypertension | 0.901 | 0.293 | 2.776 | 0.856 |
| Smoking | 1.206 | 0.364 | 3.994 | 0.759 |
| Family history of cardio-cerebrovascular disease | 1.131 | 0.366 | 3.496 | 0.830 |
| Aortic valve systolic cross-valve pressure difference | 1.005 | 0.987 | 1.025 | 0.573 |
| Maximum cross-valve flow rate of the aortic valve | 1.000 | 0.993 | 1.008 | 0.927 |
| LVEF | 1.003 | 0.967 | 1.040 | 0.883 |
| LVEDD | 0.998 | 0.958 | 1.039 | 0.910 |
| BNP | 1.000 | 0.997 | 1.004 | 0.962 |
| sCr | 0.989 | 0.956 | 1.023 | 0.522 |
3 讨论
出血是TAVR后抗血小板治疗的主要并发症之一，严重的缺血和出血并发症可危及生命[11]，TAVR患者抗血栓和抗血小板治疗方案的证据缺乏，导致这些药物在临床实践中的使用存在异质性[12]。指南建议在TAVR后的3~6个月内，对于没有长期使用抗凝指征的患者除阿司匹林外还应给予氯吡格雷[5]。在瓣膜内皮化完成之前，使用1种以上药物的临时强化抗血小板方案被认为可以减轻血栓栓塞风险。主动脉瓣支架的内皮化大约需要3个月，在此期间发生脑梗死的风险很高[13]，3个月后这些患者的脑梗死发病率才能逐渐恢复[14]，在此期间，强化抗血小板治疗是有必要的，但是强化抗血小板治疗会增加出血风险。有研究[15]表明，TAVR后1年发生严重或危及生命的出血的患者高达15%，这种高出血风险可能与老年AS患者的人群特征有关。本研究结果显示，出血事件与是否加用氯吡格雷口服3个月抗血小板治疗相关，主动脉瓣收缩期跨瓣压差、主动脉瓣最大跨瓣流速、LVEF、LVEDD等因素与抗血小板策略均不相关。
本研究探讨了在没有长期抗凝指征的TAVR后患者中，SAPT与DAPT治疗的效果比较。结果显示，SAPT组TAVR后1、3个月的MARAA、MARADP和术后6个月的MARAA均显著高于DAPT组，SAPT组较DAPT组血小板聚集率更高，血小板聚集功能更高，出血倾向更低。与DAPT组患者相比，SAPT组患者12个月内所有出血事件的发生率更低。2组严重出血（定义为BARC 4型）的发生率均较低，分别为1例（2.2%）和2例（4.5%）。在缺血事件（包括脑梗死、心肌梗死、外周动脉栓塞、肺栓塞）的综合发生率方面，SAPT的效果并未优于DAPT。
本研究具有一定局限性。首先，研究为非盲试验，由心脏中心团队全程管理，患者和主治医师均明确具体治疗方案；其次，由于VARC定义不区分手术相关出血和非手术相关出血，本研究采用BARC 4型手术相关出血定义，但该标准不一定适用于TAVR人群。由于大多数穿刺部位出血不符合BARC 4型标准，因此这些事件被认为是与手术无关的出血并单独计算。
综上所述，在没有长期抗凝指征的TAVR后患者中，SAPT组在1、3、6个月时的血小板聚集率更高，12个月内总出血事件的发生率较DAPT组更低，2组缺血事件无统计学差异。本研究为单中心数据，样本量偏少，随访时间短，未来仍需多中心、大样本、长期的随访进一步验证。
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