2025, Vol. 54文章信息
- 郭建, 刘静, 靳欣, 靳璐
- GUO Jian, LIU Jing, JIN Xin, JIN Lu
- 来氟米特联合贝利尤单抗对狼疮性肾炎患者活动指数及肾功能的影响
- Effect of leflunomide combined with belimumab on activity index and renal function in patients with lupus nephritis
- 中国医科大学学报, 2025, 54(7): 603-607
- Journal of China Medical University, 2025, 54(7): 603-607
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文章历史
- 收稿日期：2024-09-29
- 网络出版时间：2025-07-07 09:58:26
引用本文 |
2. 唐山市工人医院风湿免疫科，河北 唐山 063000;
3. 河北医科大学第二医院风湿免疫科，石家庄 050000
2. Department of Rheumatology and Immunology, Tangshan Gongren Hospital, Tangshan 063000, China;
3. Department of Rheumatology and Immunology, The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是其常见并发症，约40%的SLE患者发生LN，未及时治疗会导致肾功能恶化。控制肾功能损害和抑制疾病活动是治疗LN的关键[1]。免疫抑制药物和糖皮质激素对治疗LN有效，能够改善肾功能，降低死亡率[2]。来氟米特作为免疫调节剂，通过抑制尿苷酸合成预防炎症，但长期使用可能导致耐药性、免疫抑制及器官毒性[3]。B淋巴细胞在LN中的致病作用使其成为治疗靶点。贝利尤单抗通过阻断B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）与其受体结合，抑制B细胞异常增殖和抗体产生[4]。研究[5]表明，贝利尤单抗能改善SLE治疗效果，但其在LN中的应用效果尚不明确。本研究探讨了来氟米特与贝利尤单抗联合治疗对LN活动指数及肾功能的影响，评估了联合治疗策略的有效性与安全性，为LN的优化治疗提供新思路。
1 材料与方法 1.1 研究对象选取2022年1月至2024年1月期间唐山市工人医院收治的82例LN患者作为研究对象，将其随机分为联合组（口服来氟米特联合静脉滴注贝利尤单抗治疗）与对照组（口服来氟米特治疗），每组41例。本研究获得唐山市工人医院伦理委员会审批，审批编号为[2021]伦审研临第（047）号。
纳入标准：符合LN诊断标准[6]，并结合免疫学、尿常规及病理学等检查确诊，且病理分型为Ⅱ~Ⅴ型；18~75岁；患者知情同意；首次接受治疗；认知功能正常；24 h尿蛋白>0.5 g；双肾体积未缩小；伴随肾小球、肾小管功能不全或异常。排除标准：对来氟米特、贝利尤单抗等药物过敏或存在禁忌证；合并心脏、肝脏、肾脏疾病；近期大量饮酒或食用过多高蛋白、高糖、高脂食物；先天性凝血功能障碍；合并其他炎性疾病；存在其他自身免疫性疾病；合并狼疮侵犯中枢神经系统（如狼疮性脑病），或药物性狼疮。
1.2 治疗方法对照组在入院后进行常规对症基础治疗后，给予口服来氟米特[国药准字H20080420，规格10 mg/片，福建汇天生物药业有限公司]治疗，50 mg，1次/d，连续给药3 d后，改为20 mg，1次/d，共治疗24周。
联合组在对照组基础上，给予静脉滴注贝利尤单抗（商品名倍力腾，国药准字S201900，规格120 mg/支，葛兰素史克有限公司），10 mg/kg，1次/2周。4周后，为1次/4周。共治疗24周（共8次）。
1.3 观察指标 1.3.1 肾功能指标采集患者治疗前后空腹静脉血3 mL，取上清后用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，sCr）、尿酸（uric acid，UA）。收集患者24 h尿液，并检测尿蛋白含量，计算24 h尿蛋白定量，以评估患者的肾功能。
1.3.2 病情活动程度采用SLEDAI量表[7]评估疾病活动程度。SLEDAI量表包含与新发症状、实验室检查指标异常相关的23项内容，每项内容根据其严重程度赋予不同分值，总分0~105分，分数越高，代表疾病活动程度越高，
1.3.3 实验室指标于患者治疗前后取5 mL空腹静脉血，离心取上清，采用ELISA测定抗双链DNA抗体（anti-double stranded DNA antibody，抗ds-DNA）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）。
1.3.4 临床疗效显效，皮疹、蛋白尿及红斑等临床症状完全消失，尿蛋白量恢复正常，24 h尿蛋白量<0.5 g超过3次，sCr降至正常水平；有效，临床症状部分消失，尿蛋白下降，24 h尿蛋白量<3.0 g3次以上，sCr升高量低于基础值10%；无效，临床症状未好转，且24 h尿蛋白量、sCr未达上述标准。总有效率为显效与有效例数之和占总例数的百分比。
1.3.5 安全性是否发生心动过速、恶心呕吐、胃肠道功能异常、肝肾损伤、泌尿系统感染、白细胞或血小板减少等不良反应。
1.4 统计学分析采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，采用t检验进行比较。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验进行比较。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料比较2组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表 1。
| Item | Combination group（n = 41） | Control group（n = 41） | t/χ2 | P |
| Age（year） | 34.94±5.06 | 35.05±5.35 | -0.096 | 0.924 |
| Sex[n（%）] | 0.105 | 0.746 | ||
| Male | 5（12.20） | 6（14.63） | ||
| Female | 36（87.80） | 35（85.37） | ||
| BMI（kg/m2） | 22.88±3.36 | 23.09±3.11 | -0.294 | 0.770 |
| Duration of LN（month） | 12.89±3.21 | 13.05±3.35 | 0.221 | 0.826 |
| Duration of SLE（year） | 5.32±1.38 | 5.65±1.95 | -0.885 | 0.379 |
| Pathological classiffication[n（%）] | 0.343 | 0.987 | ||
| Class Ⅱ | 8（19.51） | 7（17.07） | ||
| Class Ⅲ | 22（53.66） | 21（51.22） | ||
| Class Ⅳ | 9（21.95） | 10（24.39） | ||
| Class Ⅴ | 2（4.88） | 3（7.32） | ||
| Smoking history[n（%）] | 11（26.83） | 13（31.71） | 0.236 | 0.627 |
| Drinking history[n（%）] | 19（46.34） | 17（41.46） | 0.198 | 0.656 |
| SBP（mmHg） | 122.31±13.44 | 120.98±13.92 | 0.440 | 0.661 |
| DBP（mmHg） | 74.51±8.34 | 75.26±8.59 | -0.401 | 0.689 |
| Heart rate（beats/min） | 72.24±7.86 | 71.92±7.78 | 0.185 | 0.853 |
| Hypertension history[n（%）] | 3（7.32） | 4（9.76） | 0.156 | 0.693 |
| Diabetes history[n（%）] | 2（4.88） | 1（14.63） | 0.346 | 0.556 |
| Hyperlipidemia[n（%）] | 3（7.32） | 2（4.88） | 0.213 | 0.644 |
| BMI，body mass index；SBP，systolic blood pressure；DBP，diastolic blood pressure. | ||||
2.2 肾功能指标比较
2组患者治疗后BUN、sCr、UA、24 h尿蛋白量均较治疗前显著降低，且联合组低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 2。
| Group | BUN（mmol/L） | sCr（μmol/L） | UA（μmol/L） | 24 h urine protein（g/24 h） | |||||||
| Pre-Tx | Post-Tx | Pre-Tx | Post-Tx | Pre-Tx | Post-Tx | Pre-Tx | Post-Tx | ||||
| Combination（n = 41） | 6.02±1.28 | 3.87±1.131） | 112.18±12.02 | 75.93±8.081） | 306.24±31.79 | 257.33±26.691） | 4.62±1.08 | 0.79±0.311） | |||
| Control（n = 41） | 5.96±1.14 | 4.69±1.211） | 110.95±12.55 | 86.42±8.961） | 304.86±30.91 | 289.54±29.371） | 4.64±1.11 | 1.37±0.451） | |||
| t | 0.224 | -3.171 | 0.453 | -5.567 | 0.199 | -5.197 | -0.083 | -6.796 | |||
| P | 0.823 | 0.002 | 0.652 | < 0.001 | 0.843 | < 0.001 | 0.934 | < 0.001 | |||
| BUN，blood urea nitrogen；sCr，serum creatinine；UA，uric acid；pre-Tx，pre-treatment；post-Tx，post-treatment. 1）P < 0.05 vs. pre-Tx. | |||||||||||
2.3 SLEDAI评分比较
治疗后，2组SLEDAI评分较治疗前降低，且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。
| Group | Pre-Tx | Post-Tx |
| Combination（n = 41） | 17.22±1.83 | 5.02±1.481） |
| Control（n = 41） | 17.15±1.95 | 7.23±1.721） |
| t | 0.168 | -6.236 |
| P | 0.867 | < 0.001 |
| 1）P < 0.05 vs. pre-Tx. | ||
2.4 实验室指标比较
2组患者治疗后抗ds-DNA、CRP、TNF-α水平较治疗前降低，且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 4。
| Group | Anti-ds-DNA（U/mL） | CRP（mg/L） | TNF-α（ng/L） | |||||
| Pre-Tx | Post-Tx | Pre-Tx | Post-Tx | Pre-Tx | Post-Tx | |||
| Combination（n = 41） | 180.91±20.09 | 90.55±10.751） | 26.28±3.12 | 8.93±1.771） | 1.82±0.29 | 0.84±0.161） | ||
| Control（n = 41） | 181.89±19.71 | 11.86±1.141） | 25.85±3.75 | 11.32±2.041） | 1.83±0.27 | 1.25±0.181） | ||
| t | -0.223 | -8.810 | 0.564 | -5.666 | -0.162 | -10.901 | ||
| P | 0.824 | < 0.001 | 0.574 | < 0.001 | 0.872 | < 0.001 | ||
| 1）P < 0.05 vs. pre-Tx. | ||||||||
2.5 临床疗效比较
联合组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.905，P = 0.048）。见表 5。
| Group | Markedly effective | Effective | Ineffective | Total efficacy |
| Combination（n = 41） | 21（51.22） | 19（46.34） | 1（2.44） | 40（97.56） |
| Control（n = 41） | 18（43.90） | 17（41.46） | 6（14.63） | 35（85.37） |
2.6 2组安全性比较
联合组患者中，心动过速1例，胃肠道功能异常1例，恶心呕吐1例，白细胞或血小板减少1例。对照组患者中，心动过速1例，胃肠道功能异常2例，恶心呕吐2例，泌尿系统感染1例。2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.456，P = 0.500）。
3 讨论SLE是一种慢性多系统免疫性疾病，常引发LN，约30%LN患者发展为终末期肾病[8]。传统治疗存在疗效差、药物毒性高和复发率高等局限[9]。来氟米特通过抑制T细胞/B细胞增殖、阻断NF-κB通路和减少炎性细胞因子发挥抗炎作用，与激素联合治疗效果优于环磷酰胺，但仍有不良反应发生[10]。贝利尤单抗靶向BAFF/BLyS，通过阻断B细胞活化、减少抗体生成和调节免疫平衡，显著降低SLEDAI评分并减少激素使用[11]。临床研究[12-13]显示，贝利尤单抗联合来氟米特治疗LN效果优于单药治疗，且安全性无差异。两者联合治疗通过多靶点免疫调节网络，改善肾小球滤过并减少纤维化，该方案为活动性/难治性LN提供了新策略。本研究对该联合治疗方案的临床疗效与安全性进行了评估。
来氟米特通过抑制免疫细胞的增殖和活化，减少炎症反应，从而降低肾脏损伤，而贝利尤单抗通过抑制B淋巴细胞的活化，减少抗体的生成，有助于减少免疫介导的肾脏损害。本研究结果显示，联合应用来氟米特和贝利尤单抗治疗患者的肾功能指标较单纯应用来氟米特治疗的患者显著改善。与对照组相比，联合组治疗后BUN、sCr和UA等指标均显著低于对照组，提示联合治疗能够更有效地改善LN患者的肾功能。这与来氟米特和贝利尤单抗的免疫调节作用一致[14]。联合组患者的SLEDAI评分在治疗后明显低于对照组，表明联合治疗能够有效抑制SLE的疾病活动，降低炎症反应。SLEDAI评分的降低反映了免疫反应的抑制与疾病的缓解，而贝利尤单抗对B细胞的抑制作用可能有效减轻了免疫系统对自身组织的攻击，从而改善了患者的临床表现[15]。
进一步研究发现，在治疗后，联合组患者抗dsDNA、CRP和TNF-α水平均较治疗前显著降低，且低于对照组。这表明联合治疗不仅能够改善肾功能，还能有效减少免疫活性，降低与狼疮性肾炎相关的自身免疫反应。抗ds-DNA作为SLE的标志性抗体，其水平的降低意味着免疫系统的活性得到有效控制。CRP和TNF-α作为炎症指标，其降低进一步支持了联合治疗在炎症反应控制方面的优势[16]。同时，联合组治疗后总有效率（97.56%）显著高于对照组（85.37%），表明来氟米特与贝利尤单抗联合使用在改善LN患者的临床症状、缓解疾病活动方面具有明显优势。尤其是在减少蛋白尿、改善肾功能和减轻SLE症状方面，联合治疗表现出更好的效果。2组的不良反应总发生率无显著差异，表明联合使用来氟米特和贝利尤单抗治疗的安全性与单独使用来氟米特相似，能够在可接受的安全范围内改善患者的临床症状[17]。
综上所述，来氟米特联合贝利尤单抗治疗LN能够显著改善患者的肾功能，降低疾病活动程度，改善实验室指标，具有良好的临床疗效和较高的安全性。与单独使用来氟米特相比，联合治疗具有明显的优势，为LN的治疗提供了新的策略。但是，仍需将来进行多中心、大样本的临床研究以进一步验证这一联合治疗方案的长期疗效与安全性。
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