2025, Vol. 54文章信息
- 张举, 李川, 吴金雨, 王颖
- ZHANG Ju, LI Chuan, WU Jinyu, WANG Ying
- 重度子痫前期患者血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ与胎膜早破的关系及对妊娠结局的影响
- Relationship between serum NSF-1 and sTNFR-Ⅰ with premature rupture of membrane in patients with severe preeclampsia and their effects on pregnancy outcomes
- 中国医科大学学报, 2025, 54(10): 896-901
- Journal of China Medical University, 2025, 54(10): 896-901
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文章历史
- 收稿日期：2024-12-09
- 网络出版时间：2025-10-15 15:22:29
引用本文 |
2. 南阳市第一人民医院生殖医学科，河南 南阳 473000
2. Department of Reproductive Medicine, The First People's Hospital of Nanyang, Nanyang 473000, China
子痫前期的发病机制目前尚未明确，被认为可能与遗传、子宫-胎盘血管结构异常有关。根据严重程度可将其分为轻度子痫前期和重度子痫前期（severe preeclampsia，SPE）[1-2]，其中，SPE最为严重，易导致患者发生抽搐、昏迷、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM），发生PROM时，可能发生早产等并发症，威胁母婴生命安全[3-4]。临床上多通过影像学以及实验室检查诊断PROM，但以上检查无法评估PROM的发生风险[5]，因此，寻找与PROM及妊娠结局有关的标志物对改善患者的妊娠结局尤为重要。
摄食抑制因子-1（nesfatin-1，NSF-1）可抑制食欲，激活能量代谢信号通路，参与糖脂代谢以及胰岛素抵抗[6]，研究[7]发现其与妊娠糖尿病患者妊娠不良结局有关。可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ（soluble tumor necrosis factor receptor-Ⅰ，sTNFR-Ⅰ）能诱导激活下游肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α），导致下游炎性细胞因子募集，并损害胎膜和胎盘组织[8]，研究[9]发现其与孕妇出现感染性早产有关。目前关于血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ与SPE患者PROM关系的研究鲜有报道，因此，本研究拟探讨SPE患者血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ与PROM的关系及其对妊娠结局的影响。
1 材料与方法 1.1 一般资料选取2023年4月至2024年4月南阳医学高等专科学校第一附属医院收治的SPE患者84例（研究组），年龄21~36岁，平均（28.18±2.47）岁，根据有无PROM将患者分为PROM组以及未PROM组，并根据孕妇妊娠结局将PROM组患者进一步分为妊娠良好组和妊娠不良组。纳入标准：符合SPE诊断标准[10]（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥110 mmHg，血小板计数 < 10×109/L，腹痛，肺水肿，视觉或中枢神经系统出现异常，肝肾功能出现损害）；单胎妊娠；自然受孕；孕周≥34周；患者签署知情同意书。排除标准：重要器官功能不全；恶性肿瘤；发生妊娠期糖尿病等其他并发症；合并免疫、血液系统疾病；精神疾病；合并急、慢性炎症；感染性疾病。另选取同期产检并分娩的84例健康孕妇（对照组），年龄20~35岁，平均（28.21±2.52）岁。本研究获得南阳医学高等专科学校第一附属医院伦理委员会批准（IRB-Y-2024042）。
1.2 方法1.2.1血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ检测：采集所有研究对象孕24~28周时空腹静脉血5 mL，分离血清后取上清液，按照ELISA试剂盒（上海江莱生物科技有限公司）说明书操作检测NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平，用酶标仪检测吸光度值，计算浓度。
1.2.2 PROM评估[11]超声检查显示患者羊水量减少，羊膜镜检查胎儿先露部，无法看见羊膜囊，阴道液pH≥6.5，检查宫颈阴道生化液发现胰岛素样生长因子结合蛋白1阳性，则确诊PROM。
1.2.3 妊娠不良结局评估记录PROM患者的妊娠结局。妊娠不良结局包括剖宫产、产后出血及宫内感染等。
1.3 统计学分析采用SPSS 25.0软件分析数据。符合正态分布的计量资料以x±s表示，2组间均数比较采用t检验。计数资料以率（%）表示，采用χ2检验进行比较。采用logistic回归分析SPE患者发生PROM及PROM患者妊娠不良结局的影响因素。绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，分析血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ对SPE患者发生PROM及PROM患者妊娠不良结局的评估和预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 研究组与对照组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平比较研究组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平高于对照组[（11.19±2.18）ng/L vs.（8.14±1.56）ng/L，t = 10.428，P < 0.001；（43.66±10.41）pg/mL vs.（31.49±8.42）pg/mL，t = 8.331，P < 0.001]，差异有统计学意义。
2.2 PROM组和未PROM组一般资料比较PROM和未PROM组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表 1。
| Item | PROM group（n = 34） | Non-PROM group（n = 50） | t/χ2 | P |
| Age（year） | 28.15±2.46 | 28.20±2.48 | 0.091 | 0.928 |
| Gestational week of delivery（week） | 38.18±2.64 | 39.02±2.67 | 1.422 | 0.159 |
| Number of deliveries [n（%）] | 0.230 | 0.632 | ||
| 1 | 20（58.82） | 32（64.00） | ||
| ≥2 | 14（41.18） | 18（36.00） | ||
| Systolic blood pressure（mmHg） | 172.58±8.75 | 172.64±8.65 | 0.031 | 0.975 |
| Diastolic blood pressure（mmHg） | 116.42±7.46 | 116.78±7.53 | 0.216 | 0.830 |
| History of abortion [n（%）] | 6（17.65） | 5（10.00） | 1.040 | 0.308 |
| Placenta previa [n（%）] | 0.088 | 0.767 | ||
| Yes | 7（20.59） | 9（18.00） | ||
| No | 27（79.41） | 41（82.00） | ||
| Haemoglobin（g/L） | 113.42±15.27 | 112.58±14.67 | 0.253 | 0.801 |
| Platelet count（×109/L） | 97.86±10.42 | 96.42±10.27 | 0.627 | 0.532 |
| White blood cell count（×109/L） | 7.64±1.42 | 7.49±1.53 | 0.454 | 0.651 |
| Total cholesterol（mmol/L） | 4.24±1.38 | 4.30±1.22 | 0.210 | 0.834 |
| Triglycerides（mmol/L） | 1.45±0.26 | 1.46±0.27 | 0.169 | 0.866 |
| LDL-C（mmol/L） | 2.89±0.48 | 2.92±0.57 | 0.252 | 0.802 |
| HDL-C（mmol/L） | 1.23±0.32 | 1.26±0.34 | 0.406 | 0.686 |
| HbA1c（%） | 5.25±0.57 | 5.30±0.64 | 0.367 | 0.715 |
| FBG（mmol/L） | 4.42±0.43 | 4.32±0.34 | 1.188 | 0.238 |
| FINS（mU/L） | 10.52±1.56 | 10.12±1.43 | 1.213 | 0.229 |
| LDL-C，low-density lipoprotein cholesterol；HDL-C，high-density lipoprotein cholesterol；HbA1c，glycosylated hemoglobin；FBG，fasting blood glucose；FINS，fasting insulin. | ||||
2.3 PROM和未PROM组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平比较
PROM组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平高于未PROM组[（14.75±2.65）ng/L vs.（8.77±1.86）ng/L，t = 12.161，P < 0.001；（56.85±10.56）pg/mL vs.（34.69±8.95）pg/mL，t = 10.352，P < 0.001]，差异有统计学意义。
2.4 SPE患者发生PROM的影响因素分析以SPE患者是否发生PROM为因变量（是=1，否=0），以NSF-1、sTNFR-Ⅰ为自变量（赋值均为实测值），进行logistic回归分析，结果如表 2所示，NSF-1、sTNFR-Ⅰ为影响SPE患者发生PROM的危险因素（P < 0.05）。见表 2。
| Item | β | SE | Wald χ2 | P | OR | 95%CI |
| NSF-1 | 0.763 | 0.316 | 5.839 | 0.015 | 2.146 | 1.155-3.987 |
| sTNFR-Ⅰ | 0.311 | 0.141 | 4.870 | 0.027 | 1.365 | 1.035-1.800 |
2.5 血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ对SPE患者发生PROM的评估价值
血清NSF-1评估SPE患者发生PROM的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.825，血清sTNFR-Ⅰ评估SPE患者发生PROM的AUC为0.774，二者联合评估SPE患者发生PROM的AUC为0.887，二者联合优于各自单独预测[Z联合vs. NSF-1=2.601，Z联合vs. sTNFR-Ⅰ=2.585，P均 < 0.05]，见图 1、表 3。
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| 图 1 血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ对SPE患者PROM的评估价值 Fig.1 The value of serum NSF-1 and sTNFR-Ⅰ in the assessment of PROM in SPE patients |
| Item | AUC | 95%CI | Sensitivity（%） | Specificity（%） | Truncated value |
| NSF-1 | 0.825 | 0.713-0.938 | 75.42 | 82.31 | 12.458 ng/L |
| sTNFR-Ⅰ | 0.774 | 0.654-0.895 | 76.38 | 80.24 | 51.432 pg/mL |
| Co-testing | 0.887 | 0.807-0.968 | 93.41 | 74.21 | - |
2.6 妊娠良好组和妊娠不良组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平的比较
妊娠不良组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平显著高于妊娠良好组[（18.33±3.23）ng/L vs.（8.97±1.71）ng/L，t = 9.610，P < 0.001；（69.30±11.68）pg/mL vs.（36.75±8.75）pg/mL，t = 8.639，P < 0.001]，差异有统计学意义。
2.7 PROM患者妊娠不良结局的影响因素分析以PROM患者是否发生妊娠不良结局作为因变量（是=1，否=0），以上述差异有统计学意义的因素为自变量（赋值均为实测值），进行logistic回归分析，结果显示，NSF-1、sTNFR-Ⅰ均为影响PROM患者妊娠不良结局的危险因素（P < 0.05）。见表 4。
| Item | β | SE | Waldχ2 | P | OR | 95%CI |
| NSF-1 | 1.436 | 0.356 | 16.266 | < 0.001 | 4.203 | 2.092-8.445 |
| sTNFR-Ⅰ | 1.377 | 0.468 | 8.660 | 0.003 | 3.964 | 1.584-9.920 |
2.8 血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ对PROM患者妊娠不良结局的预测价值
血清NSF-1预测PROM患者妊娠不良结局的AUC为0.821，血清sTNFR-Ⅰ预测PROM患者妊娠不良结局的AUC为0.846，二者采用并联联合预测PROM患者妊娠不良结局的AUC为0.908，二者联合优于各自单独预测[Z联合vs. NSF-1=2.534，Z联合vs. sTNFR-Ⅰ=2.556，均P < 0.05]，见图 2、表 5。
|
| 图 2 血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ对PROM患者妊娠不良结局的预测价值 Fig.2 Predictive value of serum NSF-1 and sTNFR-Ⅰ for adverse pregnancy outcomes in PROM patients |
| Item | AUC | 95%CI | Sensitivity（%） | Specificity（%） | Truncated value |
| NSF-1 | 0.821 | 0.679-0.962 | 72.42 | 79.34 | 15.685 ng/L |
| sTNFR-Ⅰ | 0.846 | 0.715-0.977 | 81.54 | 78.62 | 58.412 pg/mL |
| Co-testing | 0.908 | 0.812-0.999 | 94.58 | 76.37 | - |
3 讨论
SPE作为妊娠期的一种严重并发症，其发病机制较为复杂，目前认为可能是滋养层细胞侵袭不良导致机体胎盘缺血-再灌注损伤，炎症介质等释放至母体循环中，促使血管内皮功能发生紊乱，从而激活凝血级联发生SPE[12-14]。SPE也会增加PROM风险，发生PROM后宫腔内持续感染使胎儿出现感染性疾病，影响妊娠结局[15]。因此，需要寻找与SPE发生PROM有关的指标，以便尽早干预，改善患者的妊娠结局。
NSF-1作为分泌性多肽物质，主要分布于神经组织，参与摄食以及能量代谢等过程，可抑制摄食，促进细胞凋亡[16]。NSF-1能促使胰岛素受体结合其底物，激活蛋白酶活性，抑制组织摄取葡萄糖，导致血糖升高，引起糖代谢紊乱，血管弹性变差，全身血管内皮损伤，加剧能量代谢异常，增加孕妇生殖道及宫内感染风险，而且葡萄糖进入胎儿体内还会影响胎盘绒毛膜外滋养细胞的发育，造成胎儿发育不良以及胚胎停止发育的风险[17-18]。NSF-1在妊娠期糖尿病患者血清中高表达，与不良妊娠结局有关，可用于预测妊娠不良结局[19-20]。sTNFR-Ⅰ是TNF家族的一员，可调控不同TNF-α受体，促进炎性细胞因子作用，加重羊膜囊壁细胞损伤，增加早产的风险[21]。sTNFR-Ⅰ升高时，可加快炎症反应的扩散速度，加剧损害胎膜组织，造成PROM，也会增加妊娠不良结局的风险[22]。sTNFR-Ⅰ主要表达于胎盘组织，与TNF-α结合后激活核因子κb，刺激IL-1合成分泌，从而促进炎症发生，其高表达还能刺激前列腺素合成以及分泌，促进宫缩反应启动，诱发早产，与感染性早产有关[23-24]。血清中sTNFR-Ⅰ水平可对感染性早产进行预测[25]。
本研究中，研究组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平较对照组显著升高，说明其可能参与SPE的发生。PROM组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平显著高于未PROM组，提示其可能与PROM有关。logistic回归分析显示，NSF-1、sTNFR-Ⅰ是SPE患者发生PROM的影响因素。ROC曲线显示，血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ二者联合评估SPE患者发生PROM的AUC为0.887，优于各自单独预测，说明二者联合检测可有效提高对SPE患者PROM的评估价值，为临床医师尽早评估PROM提供参考。
本研究发现，妊娠不良组血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平显著高于妊娠良好组，说明其可能与妊娠不良结局有关。logistic回归分析显示，NSF-1、sTNFR-Ⅰ均为PROM患者妊娠不良结局的影响因素。ROC曲线显示，血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ二者联合预测PROM患者妊娠不良结局的AUC为0.908，优于各自单独预测，说明二者联合检测可有效提高PROM患者妊娠不良结局的预测价值，为临床医师制定治疗策略提供参考。
综上所述，SPE患者血清NSF-1、sTNFR-Ⅰ水平显著升高，与PROM的发生有关，二者升高会增加妊娠不良结局的发生风险。本研究尚存在一定局限性，如样本量较少，未对NSF-1、sTNFR-Ⅰ在SPE中的具体机制进行探讨，后续将扩大样本量，并对其机制进一步探讨。
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