慢性髓细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种骨髓增殖性肿瘤，表现为成熟和未成熟的粒细胞生成和增殖失控，细胞分化大体正常。CML在我国的发病率为0.36/10万~0.55/10万，几乎所有CML都存在BCR: : ABL1，而CML伴BCR: : ABL1非典型转录本在临床发病率不到2%^[1]。本文报道我科门诊诊治的1例CML伴BCR: : ABL1 e6a2转录本患者的临床特征、实验室检查和诊治经过，并进行相关文献复习。患者知情同意并签署同意书。

1 临床资料 1.1 一般情况

患者，女，53岁，以“白细胞升高20 d”为主诉，于2023年8月8日就诊于中国医科大学附属第一医院血液科门诊。20 d前体检时发现白细胞升高，复查血常规提示：白细胞19.32×10⁹/L，血红蛋白137 g/L，血小板448×10⁹/L，嗜碱性粒细胞1.26×10⁹/L。外周血分类计数：嗜碱性粒细胞8.4%。全腹CT检查提示：轻度脂肪肝，肝脏形态大小未见明显异常，脾不大。患者无乏力，无头晕头痛，无恶心呕吐，无腹痛腹胀及食欲不振等消化道症状，无发热及盗汗，近期无明显体重下降。既往病史：诊断间质性肺炎5年，无长期口服药物，否认高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等遗传病史。2021年10月26日因间质性肺炎就诊，血常规提示：白细胞15.3×10⁹/L，血红蛋白136 g/L，血小板424×10⁹/L，嗜碱性粒细胞0.73×10⁹/L，未行进一步诊治。

1.2 临床检查和诊断

体格检查：无贫血貌，无黄疸，未触及肝脾大及浅表淋巴结大。辅助检查：骨髓活检（图 1）提示，骨髓增生极度活跃（> 90%），粒红比例明显增大，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主；少量红系以中晚幼红细胞为主；巨核细胞不少，大部分为胞体小、分叶少巨核细胞；淋巴细胞散在分布，形态成熟。网状纤维染色MF-0。形态学考虑CML。染色体检查（图 2）提示：46，XX，t（9，22）（q34；q11）[20]。骨髓增殖性疾病基因检测提示：JAK2 V617F，JAK2外显子12，MPL外显子10及CALR外显子9均为野生型。白血病融合基因检测提示：BCR: : ABL1 p210，p230阴性，p190 1.05%。进一步完善罕见型BCR: : ABL1筛查提示：BCR: : ABL1 e6a2 25.64阳性。综合该患者体征及实验室检查，诊断为CML慢性期伴BCR: : ABL1 e6a2（p195），ELTS评分低危。

1.3 治疗

建议患者口服氟马替尼（600 mg/d）。2023年11月14日复查血常规提示：白细胞4.39×10⁹/L，血红蛋白124 g/L，血小板92×10⁹/L，嗜碱性粒细胞0.03×10⁹/L。外周血分类计数：嗜碱性粒细胞3.0%。目前治疗效果良好，达到完全血液学反应，继续监测细胞遗传学及分子学反应。

2 讨论

CML的特征是费城染色体（Ph染色体）与BCR: : ABL1形成。Ph染色体是9号染色体和22号染色体长臂各有一段发生断裂和易位，即t（9；22）（q34；q11），形成BCR: : ABL1^[2]。其编码的BCR: : ABL1蛋白与细胞质的底物相互作用，激活异常通路，从而导致蛋白激酶活性增强、细胞凋亡减少及恶性转化^[3]。

根据BCR基因断裂位点不同，分为主要断裂点簇集区（major BCR，M-BCR）、次要断裂点簇集区（minor BCR，m-BCR）、微小断裂点簇集区（micro BCR，μ-BCR）。90%CML的BCR基因断裂发生在M-BCR，与ABL基因断点外显子2融合，形成e13a2或e14a2，编码p210融合蛋白^[2]，为典型转录本。非典型转录本占比少，e1a2、e19a2、e13a3和e14a3相对常见，而e8a2，e6a2更加少见，称为罕见转录本^[4]。也有病例报道同时存在两个或多个BCR: : ABL1转录本，推测是选择性剪接或表型变异的结果^[5-6]。

CML伴BCR: : ABL1非典型转录本特别是罕见转录本发病率低，关于其临床特征、治疗与预后的研究少，需进一步扩大样本研究^[7-9]。本例患者初诊时无发热、盗汗及体重下降，亦无肝脾及淋巴结肿大，并非CML的典型表现。提示临床高度怀疑CML的病例，即使常规BCR: : ABL1筛查阴性，仍有必要行罕见BCR: : ABL1筛查，常规BCR: : ABL1筛查无法检测到上述簇集区之外的非典型断点^[10-13]。由于整个外显子间的剪接、小序列插入或外显子内基因断点，产生具有致癌潜力的蛋白质。本例患者从发现血常规异常到CML确诊病程长达3年，病情进展缓慢，与文献^[14]报道的e6a2与疾病侵袭性相关的结论并不相符。

二代酪氨酸激酶抑制剂是CML伴e13a2、e1a2与e19a2转录本患者的首选一线治疗方案。而CML伴BCR: : ABL1 e6a2转录本病例的治疗尚无定论，MANZELLA等^[14]报道1例CML伴BCR: : ABL1 e6a2患者使用二代酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼治疗效果良好。本文报道的患者应用氟马替尼治疗，获得完全血液学反应，与既往报道^[14]一致，但患者治疗时间短，需持续监测后续治疗效果。有研究^[7]显示患者在治疗过程中转录本发生改变，但两种不同的BCR: : ABL1转录本是否由同一克隆表达（通过替代剪接机制）或代表存在两种不同细胞尚不明确。因此，诊断初期明确转录本类型，有助于监测治疗效果，及时发现疾病转化。目前，针对CML伴BCR: : ABL1 e6a2转录本病例的诊治局限于个案报道，有待于丰富样本，以验证该转录本与疾病侵袭的真正相关性。

关于CML伴BCR: : ABL1 e6a2转录本预后不良的机制尚不明确，SCHULTHEIS等^[15]发现其产生一种罕见的185×10³融合蛋白，推测该融合蛋白中缺乏重要的调节性BCR序列，导致该类型CML预后差，并且发生早期转化。另外，研究^[15]发现BCR: : ABL1 e6a2转录本通常发生在鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）/DBL样结构域中，GEF结构域与鸟嘌呤核苷酸结合蛋白相互作用，参与细胞生长和信号传导。它的截断可能具有转化作用，增强BCR: : ABL1的致癌潜力。ZHANG等^[16]通过全外显子测序发现TP53BP2和CDH10基因突变与CML伴BCR: : ABL1 e8a2的相关性，并推断Src激活是BCR: : ABL1驱动信号传导的关键点，而TP53BP2或CDH10位于Src激酶下游。提示对于CML伴BCR: : ABL1 e6a2转录本病例，在给予药物治疗前应尽可能完善髓系白血病相关基因全外显子检测，有助于发现未知的BCR: : ABL1驱动突变，提高对CML伴BCR: : ABL1罕见转录本这类疾病机制的认知。

综上所述，CML伴BCR: : ABL1 e6a2初诊患者的症状及体征可能不典型，需与BCR: : ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）进行鉴别。临床高度怀疑CML，行罕见BCR: : ABL1筛查是必要的。并且CML伴BCR: : ABL1非典型转录本病例初诊时需要明确转录本类型，以协助诊断、指导药物选择与治疗效果监测。治疗前尽可能完善髓系白血病相关基因的全外显子检测，探索CML伴BCR: : ABL1非典型转录本这类病例的未知驱动突变。未来将丰富CML伴BCR: : ABL1 e6a2病例，进行深入探索。