子痫前期（preeclampsia，PE）又称先兆子痫，是指孕20周以后出现高血压、蛋白尿，还可出现头疼、恶心、呕吐、上腹部不适等症状。研究^[1-2]表明，PE的全球发病率约3%~8%，我国则高达9.4%。PE的发病机制尚不明确，且缺乏孕早期有效的预测指标。研究^[3-4]发现，PE患者血清可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）和胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）在孕早期存在异常变化，推测PE的发生可能与sFlt-1和PLGF有关。另有研究^[5-6]认为，子宫螺旋动脉重铸失败造成胎盘缺血缺氧发育不良，多种胎盘因子进入母体血液，导致系统性炎症反应和血管内皮的损伤、胎盘微血管病变，引起胎盘灌注不足，导致PE发生。三维能量多普勒指数（three-dimensional power Doppler index，3D-PDI），包括血管化指数（vascularization index，VI）、血流指数（flow index，FI）、血管化-血流指数（vascularization flow index，VFI），可评估胎盘微血流灌注。本研究拟通过检测孕早期血清PLGF/sFlt-1比值和胎盘3D-PDI，探讨PE孕妇这2种指标的相关性及其对PE的单独及联合预测价值，以期寻找一种可早期预测PE的指标，为临床预防及干预PE的发生提供新的诊疗依据。

1 材料与方法 1.1 材料

1.1.1 研究对象

选取2021年1月至2022年12月于我院就诊且有PE高危因素的孕妇120例作为研究对象。参照《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》 ^[7]，至少符合以下任意1项者为PE高危：年龄≥35岁；体质量指数（body mass index，BMI）≥28 kg/m²；PE既往史、家族史；多胎或初次妊娠；辅助生殖；高血压遗传因素；妊娠间隔 > 6年或 < 1年；有合并症（妊娠期糖尿病、慢性肾病、自身免疫性疾病、慢性高血压等）。PE诊断标准参照《妇产科学》（第9版）^[8]。所有孕妇的胎盘均位于子宫前壁并可全面清晰显示。记录年龄、身高、体质量、孕周、生育史、是否有PE病史，并计算BMI。根据孕20周以后是否发生PE，分为PE组（n = 55）和对照组（n = 65）。根据病情轻重，将PE组进一步分为非重度PE组（35例）和重度PE组（20例），记录确诊PE时孕妇的收缩压、舒张压及24 h尿蛋白。随访至结束妊娠后1周，记录新生儿出生情况。本研究获得我院医学伦理委员会批准，伦理审批号：[2021]（KT-006）。所有患者及其家属均知情同意。

1.1.2 主要仪器

Roche cobas E 610型免疫分析仪（德国罗氏公司）；GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司），配有腹部三维容积探头，频率4.0~8.0 MHz，可进行二维、三维及三维能量多普勒血流成像，并配备有虚拟组织计算机辅助分析（virtual organ computer-aided analysis，VOCAL）软件。

1.2 方法

1.2.1 PLGF、sFlt-1检测

所有孕妇均于孕14~20周抽取空腹静脉血5 mL。采用电化学发光免疫分析法检测血清PLGF和sFlt-1水平，并计算PLGF/sFlt-1比值。

1.2.2 胎盘3D-PDI检测

检查过程中嘱孕妇平静呼吸、避开胎动，选胎盘脐带入口处为感兴趣区，启动三维能量多普勒血管模式，包括全部胎盘厚度组织，快速采集容积数据。采用VOCAL软件描绘容积图像，获得胎盘3D-PDI（VI、FI、VFI）。本研究中所有数据采集均由同一位经验丰富的产前诊断超声医师完成。见图 1。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0软件行统计学分析。计量资料用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，组内多时点比较采用F检验。计数资料用[n（%）]表示，采用χ²检验比较。通过Pearson相关分析（双尾）血清PLGF、sFlt-1与胎盘VFI的相关性；应用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价各参数单独或联合应用对PE的预测价值，计算在假阳性率为5%的条件下PE的发病率。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 PE组和对照组孕妇一般资料及新生儿出生情况比较

2组孕妇的年龄、检测孕周、生育史、是否有妊娠高血压症病史比较均无统计学差异（P > 0.05）；确诊PE时PE组收缩压、舒张压、24 h尿蛋白、早产率、新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）入住率及孕前BMI均高于对照组，PE组新生儿体质量低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表 1。

2.2 各组孕妇血清PLGF、sFlt-1、PLGF/sFlt-1比值及VI、FI、VFI比较

与对照组相比，非重度PE组和重度PE组血清PLGF降低、sFlt-1升高、PLGF/sFlt-1比值降低，胎盘VI、FI、VFI均降低；与非重度PE组相比，重度PE组血清PLGF降低、sFlt-1升高、PLGF/sFlt-1比值降低，胎盘VI、FI、VFI均降低，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表 2。

2.3 血清PLGF、sFlt-1与胎盘VFI相关性分析

Pearson相关分析（双尾）结果显示，血清PLGF与胎盘VFI呈显著正相关（r = 0.477，P < 0.01），血清sFlt-1与胎盘VFI呈显著负相关（r = -0.478，P < 0.01）。

2.4 各指标单独及联合预测PE的效能

血清PLGF/sFlt-1及胎盘VI、FI、VFI对PE的发生均有预测价值，胎盘VI、FI、VFI三者联合预测价值更高，ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.951，PLGF/sFlt-1、VI、FI、VFI四者联合预测价值最高，AUC为0.987。见表 3、图 2。

3 讨论

PE是妊娠期常见的合并症之一，目前其发病机制尚不完全明确。临床可用于预测PE的指标较少，且多集中于对孕中晚期PE的研究^[9]。本研究观测了有PE高危因素孕妇发病前孕早期血清标记物以及胎盘血流灌注情况，并分析多种指标联合预测PE的价值，以期寻找一种能早期预测PE发生的有效方法。

PLGF作为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族的一员，是由胎盘滋养细胞产生的一种促炎症蛋白^[10]，具有促进血管内皮细胞增殖分化的作用，有助于胎盘血管的生成。sFlt-1是一种具有酶活性的糖蛋白，是VEGF的抑制性受体，具有抗血管生成的作用^[11]。PLGF与sFlt-1通过与受体相互作用而产生对抗作用，影响胎盘血管螺旋动脉的塑形过程，从而影响胎盘的灌注量，导致疾病的发生发展^[12]。本研究通过检测胎盘3D-PDI对胎盘血流灌注情况进行量化评估。三维能量彩色多普勒超声是在常规超声基础上发展而来的无创超声检查技术，可清晰显示血流灌注的情况^[13]，且不受探测角度影响，对低速血流敏感，且重建图像更直观，对胎盘内低速血流和微小血管具有较高的灵敏度^[14]，并可通过VOCAL软件脱机分析，获得胎盘3D-PDI（VI、FI、VFI），从而对胎盘组织的血管数量和血流速率进行综合定量评价^[15]。

本研究对具有PE高危因素孕妇的一般资料和新生儿出生情况分析后发现，后期发生PE的孕妇孕前BMI高于未发生PE者，且PE患者新生儿出生体质量低于对照组，早产发生概率及新生儿入住NICU概率均较正常孕妇升高。说明BMI是PE发生的潜在影响因素之一，孕前及时消除高危因素有利于降低PE发生率、早产率及新生儿患病率，对于指导女性合理备孕具有重要意义。本研究还发现，在PE发生前，孕早期血清PLGF、sFlt-1即出现异常改变，相较于正常孕妇，PE患者血清PLGF异常降低、sFlt-1异常升高，这与既往相关研究^[16]结果一致。另有研究^[17-18]表明，PLGF/sFlt-1比值比单一指标更敏感，可更准确、灵敏地反映妊娠期机体PLGF与sFlt-1的动态平衡关系。在PE发生前相关血液标记物即出现异常，为预测PE发生提供了一种新的思路。同时，本研究还发现，胎盘3D-PDI（VI、FI、VFI）在PE发生前孕早期即低于正常，且随着病情加重逐渐呈下降趋势，说明PE发生前胎盘血流灌注即出现异常，且后期病情越重，孕早期胎盘血流灌注越低。通过Pearson相关分析发现，血清PLGF与胎盘VFI呈显著正相关，血清sFlt-1与胎盘VFI呈显著负相关，即PLGF/sFlt-1比值越低，VFI越低，PE病情越重，这与既往相关研究^[3]结果相一致。分析其原因可能为血清PLGF和sFlt-1水平的异常改变使两者比例失去动态平衡，sFlt-1拮抗血管生成的能力超出PLGF的促血管生成能力，导致胎盘血管生长障碍，影响胎盘血管壁的完整性和通透性，从而导致胎盘功能障碍和血管内皮广泛受损，最终导致PE的发生，且这种影响能力越大，后期发生PE的病情越重，本研究对非重度及重度PE孕妇的血液标记物进行比较的结果也证实了这一点。

为进一步分析血液标志物及胎盘血流灌注指标对PE的预测价值，本研究采用ROC曲线分析了PLGF/sFlt-1、VI、FI、VFI这4种指标单独及联合应用对PE的预测效能。结果显示，这4种指标均有预测PE的价值，其中VI、FI、VFI三者联合预测特异度最高，四者联合预测价值最高（AUC=0.987），且灵敏度最高。究其原因可能为PLGF/sFlt-1比值的异常降低影响了胎盘血管的生成，导致胎盘血流灌注出现异常，且两者存在显著相关性，本研究也证实了这一点，因此，2种参数联合应用对PE的预测价值会大大提高，且更加敏感。而PE最明显的症状即血压升高，会直接影响胎盘血液供应，而胎盘3D-PDI（VI、FI、VFI）恰恰可直接定量反映胎盘微血流灌注情况，故这三者联合预测PE的特异度最高。

综上所述，本研究探讨了PE发生前孕早期血清PLGF/sFlt-1与胎盘3D-PDI的相关性及2种指标联合预测PE发生的价值，结果显示，多种指标联合应用可显著提高对PE的预测效能，且灵敏度及特异度均较高。这一研究结果对PE高危孕妇进行早期指导、合理干预、减少PE发生及应用靶向药物具有重要意义。但本研究阳性样本量较小，因此仍需进一步开展大样本多中心深入研究。