2020年妇科恶性肿瘤新发病例数约134万例，死亡约55万例^[1]。其中，宫颈癌的发病率最高，约60万例，其次是子宫内膜癌，卵巢癌的发病率最低，但预后最差^[1]。妇科恶性肿瘤发病原因复杂，除遗传因素^[2]和环境因素^[3]外，膳食等生活方式因素^[4]也被证实发挥重要作用。已有研究^[5]提示，健康饮食可有效预防癌症的发生，如水果和蔬菜等富含抗氧化物质的食物能显著降低妇科恶性肿瘤的发生。尽管许多研究已经调查了膳食中单一抗氧化物质(如白藜芦醇、维生素A、维生素C、维生素E、多酚)与妇科恶性肿瘤发生的关联^[6-10]，但是人们的关注点逐渐向整体饮食的益处转变^[11-12]。研究^[13]发现，膳食的总抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)可能降低女性生殖系统恶性肿瘤的发生率，但流行病学研究^[13-17]结果并不一致。本文总结了目前关于膳食TAC与妇科恶性肿瘤关系的研究进展情况，为进一步降低妇科恶性肿瘤的发病提供理论依据。

1 膳食TAC概述 1.1 定义和来源

膳食TAC是食物中含有的所有抗氧化物质累积的抗氧化能力的指标，它被认为是膳食“总抗氧化含量”的全球指标，体现的是体内抗氧化物质间的累积和协同能力，而非单一抗氧化物质的作用^[18]。最新研究^[12]显示，膳食TAC与替代健康饮食指数和饮食多样性评分密切相关，被认为是评估饮食质量的方法之一。膳食TAC的适用范围广泛，不仅被用作健康年轻人抗氧化物质摄入量的衡量标准^[19]，还被用作评价中老年人健康结局的工具^[20]。众多研究^[21-23]表明，膳食TAC的贡献主要来自茶、蔬菜和水果等。此外，咖啡也是膳食TAC的另一个重要来源^[24]。美拉德反应产生的副产物是咖啡体外抗氧化能力的主要贡献者，但仍不清楚其是否能被机体吸收，以及是否在体内发挥抗氧化作用。

1.2 作用机制

氧化应激是诱导宫颈癌、卵巢癌等妇科恶性肿瘤发生和发展的重要原因之一^[25]。在卵巢癌的发生过程中，机体可通过调控核因子E2相关因子2、缺氧诱导因子-1α、蛋白激酶C-核转录因子等氧化应激信号通路中相关蛋白的表达，增加氧化应激损伤并促使卵巢癌细胞激活^[26]。从食物中摄入的一些抗氧化物质可调控排卵和黄体化过程中发生的脱氧核糖核酸损伤和细胞凋亡等，进而影响卵巢癌的发生风险^[27-28]。此外，豆类、十字花科蔬菜等食物中的抗氧化物质还可能通过干扰雌激素的合成、代谢和信号转导等途径，对子宫内膜癌的预防具有积极作用^[29-30]。来源于食物的各种抗氧化物质和内源性抗氧化物质间可以通过协同作用，共同抵御体内的氧化应激^[31]，因而对机体具有保护作用。

1.3 膳食TAC的评估

膳食TAC可以通过氧自由基吸收能力(oxygen radical absorption capacity，ORAC)^[32]、总自由基捕获抗氧化参数(total radical-trapping antioxidant parameter，TRAP)^[33]、Trolox当量抗氧化能力(Trolox equivalent antioxidant capacity，TEAC)^[34]和铁还原抗氧化能力(ferric reducing/antioxidant power，FRAP)^[35]等抗氧化能力测定方法来估计。ORAC法是利用生物相关自由基(过氧化氢、羟基和Cu²⁺)，基于自由基反应完成来测定的^[32]; TRAP法是基于抗氧化剂在可控的过氧化反应中对R-藻红蛋白(滞后期)荧光衰减的保护而测定的^[33]; TEAC法是根据抗氧化剂分子猝灭长寿命2，2’-联氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)的能力来测定的^[34]; FRAP法是在抗氧化剂存在的情况下，体外测定铁离子还原为亚铁离子^[35-37]。由于抗氧化能力是通过上述不同机制测定的，因此用于估计膳食抗氧化评分的不同测定方法可能会导致研究结果出现差异，尚无一种方法可以完全确定食物的抗氧化能力。目前，全球范围内已被开发且应用较多的TAC含量数据库包括：奥斯陆大学营养研究所开发的全球通用的FRAP数据库^[38]; PELLEGRINI等^[36-37]开发的意大利FRAP、TEAC和TRAP数据库; 美国农业部标准营养参考数据库提供的各种食物ORAC值。TAC的评估可基于人群的食物频率问卷^[39]，通过计算每个参与者报告的摄入量，再分别乘以来源于数据库的每种食物的TAC值，最后将每个参与者摄入的所有食物相加，即可得到每个参与者总膳食TAC值。

2 膳食TAC与妇科恶性肿瘤的流行病学研究

膳食TAC与多种疾病的发生密切相关，它不仅可以降低心理疾病^[40]和心脑血管疾病^[41]的风险，还能降低包括消化系统肿瘤^[42-43]和妇科恶性肿瘤^[13]在内的多种癌症的发生。本文对膳食TAC与妇科恶性肿瘤发病的关系进行综述，共纳入了5篇相关文献，其中子宫内膜癌3篇^{[13, 15-16]}，卵巢癌2篇^{[14, 17]}，发表时间均在2007年至2016年间。除1项研究来自意大利外^[13]，其余4项研究均来自美国^[14-17]。3项研究为病例对照研究^{[13, 16-17]}，另外2项研究为队列研究^[14-15]。

2.1 膳食TAC与子宫内膜癌

目前，有关膳食TAC与子宫内膜癌关系的文献有3篇^{[13, 15-16]}。CUI等^[15]不仅评估了单一抗氧化剂(维生素A、维生素C、维生素E和总胡萝卜素)以及维生素补充剂的使用与子宫内膜癌的关联，还采用FRAP法探索了膳食TAC与子宫内膜癌的关联。该研究结果表明，单一抗氧化剂以及膳食TAC(RR=0.97，95%CI：0.75~1.24)均与子宫内膜癌的风险降低无关。GIFKINS等^[16]的研究表明，膳食TAC与子宫内膜癌的发生无关。然而，意大利的一项病例对照研究^[13]显示，通过FRAP、TEAC和TRAP测量的TAC可能会降低子宫内膜癌的发生风险(FRAP，OR=0.60，95%CI：0.47~1.00;TEAC，OR=0.68，95%CI：0.46~0.99;TRAP，OR=0.68，95%CI：0.47~0.98)。该研究的TAC贡献分析结果显示，膳食TAC一半以上来自对照组中咖啡的摄入，其次是水果、蔬菜和酒精饮料等。而GIFKINS等^[16]研究中，对FRAP指数贡献最大的是橙汁或西柚汁，对总ORAC来说，茶叶和水果的贡献率最高。

从研究设计上来看，ROSSI等^[13]和GIFKINS等^[16]的研究均为病例对照研究，但ROSSI等^[13]的研究样本量较大。CUI等^[15]采用的是队列研究，在数据库的选择上，其与ROSSI等^[13]均使用FRAP数据库，但ROSSI等^[13]还使用了TEAC和TRAP数据库，进一步证实了膳食TAC与子宫内膜癌的负相关关系。FRAP测量方法结果显示，与美国GIFKINS等^[16]的研究相比，ROSSI等^[13]的研究中FRAP值很高，主要来源于咖啡的贡献。由此，ROSSI等^[13]推测，膳食TAC和子宫内膜癌的负相关关系可能部分是由咖啡引起的，这进一步说明咖啡对研究膳食TAC与疾病之间的潜在关系有很大影响; 该研究表明，其他食物成分(如膳食纤维)也可能会影响抗氧化剂的生物利用度，进而低估TAC和子宫内膜癌风险的联系。另外2项研究均未发现膳食TAC与子宫内膜癌具有显著关联，二者在食物频率问卷评估中的无差别错误分类，可能限制了检测膳食TAC与子宫内膜癌关联的能力。值得注意的是，在调整混杂因素方面，CUI等^[15]和GIFKINS等^[16]均调整了年龄、体质量指数、总能量、吸烟、口服避孕药的使用、激素的使用和绝经情况，然而CUI等^[15]还调整了随访时间、初潮年龄、产次、高血压和糖尿病，GIFKINS等^[16]额外调整了体力活动、饮酒和生殖因素。相比之下，ROSSI等^[13]不仅综合了CUI等^[15]和GIFKINS等^[16]的研究中的混杂因素，同时还调整了受教育年限，其最终调整的混杂因素包括受访年份、受教育年限、体质量指数、体力活动、糖尿病史、初潮年龄、绝经年龄、产次、口服避孕药的使用、激素替代疗法的使用和总能量。鉴于混杂因素的调整可能是导致结果不一致的重要原因之一，因此未来的研究应认真衡量混杂因素的选择。

2.2 膳食TAC与卵巢癌

有关膳食TAC与卵巢癌关系的研究仅有2篇^{[14, 17]}。CHANG等^[14](ORAC：RR=1.40，95%CI：0.92~2.14)和GIFKINS等^[17](T-ORAC，OR=1.09，95%CI：0.62~1.94;FRAP，OR=1.07，95%CI：0.62~1.86)的研究均未发现膳食TAC与卵巢癌的潜在关联。这2项研究除探讨了膳食TAC与卵巢癌的关联外，还分别研究了单一抗氧化剂与卵巢癌的关系。GIFKINS等^[17]的研究表明，从食物中摄取的硒与上皮性卵巢癌风险存在负相关。CHANG等^[14]则指出，异黄酮与较低的卵巢癌风险相关，然而几乎没有证据表明卵巢癌与任何其他抗氧化剂有关。目前，有关膳食抗氧化剂与卵巢癌关联的相关证据不足且存在许多争议，需要进行进一步研究来证实。

这2项来自美国的研究分别采用队列研究和病例对照研究，二者都使用了ORAC数据库，并且膳食TAC与卵巢癌关系的结果基本一致，均未发现显著关联。但是，这2项研究仍然存在一些局限性。GIFKINS等^[17]的研究中研究对象较少且参与率较低，研究设计存在回忆偏倚，病例组的膳食补充剂使用情况可能与对照组不同。尽管CHANG等^[14]的研究样本量较大，然而该研究仅在某个时点评估膳食摄入量，未考虑饮食习惯随时间的变化情况，并且在进行食物频率问卷评估时可能存在无差别错误分类。此外，难以控制的潜在混杂因素也可能是导致研究结果缺乏关联性的重要原因之一。相比于CHANG等^[14]的研究，GIFKINS等^[17]的研究调整的混杂因素较为全面，包括年龄、体质量指数、教育程度、种族、初潮年龄、绝经状态、产次、口服避孕药的使用、激素替代疗法的使用、输卵管结扎术、总能量、吸烟状况、饮酒和身体状况，而CHANG等^[14]仅调整了种族、总能量、产次、口服避孕药的使用、剧烈运动、饮酒、绝经状态和激素替代疗法的使用。从效应值上来看，GIFKINS等^[17]的结果更趋近于对卵巢癌的保护作用。然而，尚不能排除其他潜在混杂因素对结果的影响。

3 结论

膳食TAC是近年来研究氧化应激、饮食和疾病三者关系的一种新兴工具。迄今为止，膳食TAC与妇科恶性肿瘤关系的研究较少。在纳入的3篇子宫内膜癌的文献中，1篇文献表明膳食TAC能降低子宫内膜癌的发病风险。尽管2篇文献均未发现膳食TAC与卵巢癌的显著性关联，但目前证据有限，二者关联仍需进一步研究。另外，关于膳食TAC与宫颈癌发病关系的研究目前未见报道。因此，膳食TAC与妇科恶性肿瘤关系的研究目前仍处于探索阶段，亟待进一步研究，未来仍需开展大规模、前瞻性、数据库选择得当、混杂因素控制较为全面以及食物频率问卷评估方法较为完善的相关研究，为研究膳食TAC对妇科恶性肿瘤的防治奠定流行病学基础。