在发达国家，子宫内膜癌是女性恶性生殖系统肿瘤中发病率最高的肿瘤^[1]。在我国，女性恶性生殖系统肿瘤中，子宫内膜癌的发病率仅次于宫颈癌，居第2位，且近年来发病率逐步升高^[2]。虽然大多数子宫内膜癌患者在诊断时为早期，手术后预后良好，然而中晚期子宫内膜癌患者仍有局部复发和远处转移的风险。术后辅助放化疗可降低中晚期子宫内膜癌的复发率^[3-4]。国外研究^[5-6]证明，“夹心模式”即化疗2~3个周期、放疗后再行2~3个周期化疗的方法，优于化疗+放疗或放疗+化疗。我国一些医院于21世纪初开始对子宫内膜癌患者进行术后辅助化疗、放疗^[7-8]。我院对中晚期子宫内膜癌术后患者主要采用“夹心模式”放化疗进行辅助治疗，本研究评估了该方案治疗Ⅲ期子宫内膜癌患者的临床疗效和耐受性，以及影响治疗完成率的相关因素。

1 材料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析2011年12月至2018年1月间我院妇科肿瘤病房收治的98例Ⅲ期子宫内膜癌(2009年版国际妇产科联盟分期)患者的临床资料，所有患者均切除子宫、双侧附件，依据病情切除盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、阑尾和大网膜。筛选出病理类型为子宫内膜样腺癌或子宫内膜腺鳞癌、临床分期为Ⅲ期、治疗方案为“夹心模式”放化疗的患者93例。收集患者的基本信息，回顾手术记录和治疗过程。

1.2 研究方法

所有患者均接受“夹心模式”放化疗，放化疗方案由妇科肿瘤病房医生依据患者病情制定。“夹心模式”放化疗整体治疗方案：先行2~3个周期化疗，21 d为1个周期; 化疗结束后20~30 d行放疗; 放疗结束后20~30 d再行2~3个周期同方案化疗。

化疗方案包括：紫杉醇/多西他赛+卡铂，表柔比星+卡铂/顺铂，紫杉醇/多西他赛/环磷酰胺+阿霉素+卡铂/顺铂。药物剂量依据体表面积计算：卡铂依据曲线下面积4~5计算，紫杉醇135~175 mg/m²，多西他赛70~75 mg/m²，阿霉素40~60 mg/m²，顺铂70~75 mg/m²，环磷酰胺500~600 mg/m²。双药联合时选择用药范围的上限，三药联合时选择用药范围的下限。

放疗的剂量、照射野范围根据肿瘤的转移特征、淋巴结阳性区域进行调整。腹主动脉旁淋巴结阳性患者进行腹主动脉旁延伸野照射。放疗前行CT模拟定位，勾画靶区。外照射总剂量为4 500~5 040 cGy，180 cGy/次，5次/周。若病灶累及宫颈、阴道，则加阴道腔内放疗，500 cGy/次，1次/周，共3次。放疗在术后3~4个月内完成。

1.3 随访

所有患者均进行定期随访，随访截止至2023年4月。治疗结束后2年内每3个月随访1次; 2~5年内每6个月随访1次; 5年后每年随访1次。随访检查包括血癌抗原12-5、妇科查体、胸部CT、全腹部CT。如出现症状，则针对相关症状进行相应检查。随访复发状况，记录无复发生存期(disease-free survival，DFS)，DFS指手术日期至首次出现复发的日期，对于无复发者，指手术日期到最后一次随访日期。

统计患者的年龄、肿瘤临床分期、病理分级。记录具体化疗方案、周期数和相关不良反应。将患者的化疗周期数≥4定义为完成治疗组，化疗周期数 < 4定义为未完成治疗组。

1.4 放化疗不良反应的评估和处理

放化疗不良反应按照《常见不良事件评价标准5.0版》进行评价。若化疗不良反应达Ⅲ度及以上或Ⅱ度持续 > 2周，则化疗药物剂量减少5%~10%，或延期化疗1~2周，或由三药化疗改成双药化疗。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料若符合正态分布，用x±s表示，若不符合正态分布，用M(P₂₅~P₇₅)表示，采用独立样本t检验进行比较。计数资料以构成比表示，采用χ²检验进行比较。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank法比较组间生存差异。采用多因素Cox模型进行预后相关因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床资料

共筛选出93例患者，其中89例病理类型为子宫内膜样腺癌，4例为子宫内膜腺鳞癌。患者的临床分期、病理分级和化疗周期总数见表 1。临床分期中，ⅢC期所占比例最高(67/93，72.0%); 病理分级中，G₂所占比例最高(42/93，45.2%)。

2.2 完成治疗组和未完成治疗组患者一般资料的比较

所有患者均拟行4~6个周期的化疗，共64例(68.8%)完成了预期化疗(化疗周期数≥4)，29例(31.2%)未完成预期化疗(化疗周期数 < 4)。见表 1。完成治疗组和未完成治疗组相比，患者的年龄、临床分期、病理分级均无统计学差异(P > 0.05)。见表 2。

2.3 疗效分析

通过绘制Kaplan-Meier生存曲线，比较完成治疗组和未完成治疗组DFS的差异。结果显示，完成治疗组DFS明显优于未完成治疗组(log-rank P = 0.035，HR=0.379，95%CI：0.154~0.934)，见图 1。完成治疗组DFS为1年、3年、5年的患者比例分别为98.44%、84.32%、80.75%，未完成治疗组DFS为1年、3年、5年的患者比例分别为93.10%、72.10%、66.95%。

应用多因素Cox生存分析模型进一步分析相关临床因素与预后的关系，分析纳入患者的年龄、肿瘤分级、肿瘤分期和化疗周期数。结果显示，病理分级为G₃(P = 0.044)和化疗周期数 < 4(P = 0.018)与不良预后相关。见表 3。

完成治疗组的64例患者中有14例(21.9%)复发，复发时间为30.3(21.1~42.1)个月; 未完成治疗组的29例患者中有11例(37.9%)复发，复发时间为16.3(12.3~42.8)个月。复发部位主要包括腹腔大网膜及淋巴结、肝脏、肺等。完成治疗组中，复发部位主要位于腹腔大网膜及淋巴结(6/14，42.9%)，复发时间为23.55(17.1~34.7)个月; 其次为肝脏(5/14，35.7%)，复发时间为35.8(24.0~64.8)个月。未完成治疗组中，腹腔大网膜和淋巴结复发率更高(6/11，54.5%)，复发时间更短，为14.3(10.4~38.6)个月。见表 4。

2.4 化疗方案完成情况分析

化疗方案包括双药和三药联合，具体完成情况见表 5。共87例患者接受双药化疗方案，紫杉醇+卡铂是最常用的双药方案，其次为多西他赛+卡铂、表柔比星+卡铂、表柔比星+顺铂，完成治疗率分别为68.6%、72.7%、40.0%、100.0%。6例患者接受三药化疗方案，均未完成预定化疗方案。

未完成治疗的相关原因中，骨髓抑制为最主要的原因(48.3%)，其次为患者主观因素(31.0%)。其他原因包括心律失常(6.9%)、肝损伤(6.9%)、肾损伤(3.4%)、脑梗死(3.4%)。见表 6。

3 讨论

Ⅲ期子宫内膜癌手术后联合放化疗可降低肿瘤的复发率^[3-4]。美国国立综合癌症网络实践指南推荐ⅢB、ⅢC期子宫内膜癌术后应补充化疗联合放疗治疗。放疗可提高局部控制率，而化疗可杀灭远处微转移灶。“夹心模式”与放疗+化疗或化疗+放疗相比，更具优势。“夹心模式”的好处包括：(1)通过静脉化疗，使上腹部可见的或潜在的病灶在手术后第一时间即放疗前得到控制; (2)对骨盆区和(或)腹主动脉区域进行放疗以控制局部复发; (3)额外的巩固化疗用来消灭任何可能残存的病灶。ONAL等^[5]的回顾性研究结果显示，对于ⅢC期子宫内膜癌，“夹心模式”好于6个周期的化疗+放疗。SECORD等^[6]对多机构的研究进行了回顾性分析，评估不同辅助疗法在晚期子宫内膜癌中的治疗效果，结果发现，放疗+化疗、化疗+放疗、“夹心模式”的3年DFS分别为47%、52%、69%，证明“夹心模式”优于前2种治疗方案。依次行化疗、放疗、化疗，可以减少不良反应，并达到2种治疗方案的最大治疗剂量。如果先行放疗，放疗后行化疗，需要时间间隔。理论上讲，这种延迟会导致照射野外的残余病灶继续进展。而如果先行6个疗程的化疗，患者往往因化疗的累计毒性而不能完成全程放疗^[6]。

本研究结果表明，“夹心模式”作为Ⅲ期子宫内膜癌患者术后的辅助治疗是可行且有效的。按计划完成治疗方案的患者中，1年、3年、5年DFS的患者比例分别为98.44%、84.32%、80.75%。国外研究^[9-11]报道的中晚期子宫内膜癌“夹心模式”治疗方案中，3年DFS在54%~80%间。分析产生差异的原因，可能是本研究仅选择了Ⅲ期、病理类型为子宫内膜样腺癌/子宫内膜腺鳞癌患者作为研究对象，同时不除外人群对治疗的敏感性存在差异。

本研究中，化疗方案主要为2种药物联合，完成治疗的比例为67.8%(59/87)，去除因主观因素放弃治疗的9例患者，校正完成治疗的比例为75.6%(59/78)，患者表现出了较好的耐受性。而接受三药化疗方案的6例患者均未完成化疗方案。GOG184研究^[12]比较了紫杉醇+顺铂+阿霉素三药方案与顺铂+阿霉素双药方案治疗中晚期子宫内膜癌的效果，结果显示，2组的预后无差异，但三药组不良反应发生率较高。能否顺利完成既定治疗是影响预后的重要因素，接受三药化疗方案的患者耐受性较差，提示双药方案为更好的选择。由于患者主观因素导致治疗终止占全部终止病例的31.0%。提示在整个治疗过程中应与患者充分沟通，并将评估患者家庭的经济和心理情况纳入治疗的范畴，以帮助患者顺利完成治疗。

PORTEC-3研究^[13]显示，术后放化疗与放疗相比，虽然改善了无复发生存率，但未改善总生存率。因此，术后辅助治疗方案的选择仍需进行进一步研究和分层。近年的研究显示，子宫内膜癌可分为不同的分子亚型，且预后明显不同。进一步明确哪些亚型更适合“夹心模式”治疗是必要的。早期、晚期及高危p53突变型子宫内膜癌，术后使用“夹心模式”的疗效均好于单纯放疗^[14]。而对于其他分子分型的Ⅲ期子宫内膜癌，“夹心模式”是否优于其他方案仍需进一步研究。

综上所述，Ⅲ期子宫内膜癌患者术后顺利完成“夹心模式”放化疗可获得较好的预后。减少药物相关不良反应，并在治疗过程中全程精细化管理患者，是顺利完成治疗的重要保障。基于子宫内膜癌的分子分型，筛选更适合“夹心模式”治疗的分子亚型是未来研究探索的重要方向。