宫颈癌是女性发病率最高的生殖系统恶性肿瘤，居全球女性恶性肿瘤第4位。据统计，2020年全球有超60万宫颈癌新发病例以及34万死亡病例，发病率和死亡率呈现增长趋势^[1-2]。目前，对宫颈相关疾病的筛查诊断多采用三阶梯诊疗法：液基细胞学检查（thinprep cytology test，TCT）、阴道镜检查及宫颈多点活检组织病理学检查^[3]。自上个世纪以来，宫颈TCT在降低宫颈癌的发病率和死亡率方面已经取得了一定的成果^{[1, 4-5]}，是宫颈癌早期防治的重要手段。

目前，Bethesad系统（TBS）系统是多个国家采用的诊断标准^[6]。然而在诊断过程中，宫颈细胞学筛查仍然面临着专业医师数量不足、在阅片过程中缺乏标准化的人群筛查质量控制体系等问题^[7]。而人工智能（artificial intelligence，AI）可以有效地解决这些问题。同时，AI可以做到对细胞学涂片的质控。AI现已应用到医学领域的各个方面^[8-11]，在辅助病理医师进行宫颈细胞学筛查与诊断方面有望取得巨大突破。

1 材料与方法 1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年10月于中国医科大学附属盛京医院妇产科门诊、生殖中心进行宫颈细胞学检查的29 354例女性患者，年龄14~89岁，平均年龄为（42.99±11.53）岁。为更好地检验AI的筛查效能，本研究加入了1 400张人工已明确诊断为低度鳞状上皮内病变（low grade squamous intra-epithelial lesion，LSIL）（1 150张）及高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous in traepithelical lesion，HSIL）（250张）的阳性涂片。29 354例均进行了随访，随访时间为373~631 d。其中2 246例取组织病理学活检。纳入标准：（1）所有患者接受细胞学筛查前无宫颈手术史；（2）所有患者在进行细胞学与组织病理学检查间隔内，未进行宫颈相关治疗。排除标准：（1）细胞数量 < 5 000个/张；（2）无清晰视野。本研究获得我院伦理委员会批准（编号：2023PS726K）。

1.2 检查方法

TCT取样，医师在扩阴器辅助下使用宫颈刷伸入宫颈管约0.8~1 cm后旋转3~5圈，取出宫颈刷后，浸泡在固定液中。震荡离心，取细胞悬液制成薄层细胞学涂片1张，进行巴氏染色。

1.3 AI识别宫颈细胞学涂片

采用深思考巧思宫颈细胞学AI辅助阅片系统（天津京润杰科技有限公司），1次可以在扫描仪上加载200张载玻片。该扫描仪配备电荷耦合器件图像传感器（CCD）和复消色差物镜（APO）20倍物镜（数值孔径为0.75 NA），可捕获像素尺寸为0.25 μm的图像。

应用扫描仪将宫颈细胞玻片电子化，采用多模态深度学习细胞检测算法，细胞图像通过FOV处理器，分为细胞团簇、单个细胞、腺细胞等多个区域，通过全局的AI综合判读算法，完成TBS的辅助分级，将细胞数≥5 000且扫描清晰的细胞学涂片判定为合格样本。

1.4 人工液基薄层细胞学检查

细胞学结果根据TBS系统分为7组：（1）无上皮内病变或恶性病变（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）；（2）意义不明的非典型鳞状细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）；（3）非典型鳞状上皮细胞不除外高度恶变（atypical squamous cells，cannot exclude HSIL，ASC-H）；（4）低度鳞状上皮内病变（low grade squamous intra-epithelial lesion，LSIL）；（5）高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous in traepithelical lesion，HSIL）；（6）鳞状细胞癌（squamouscell carcinoma，SCC）；（7）非典型腺细胞（adenocarcinoma glandular carcinoma，AGC）及以上病变。根据TBS分级系统，NILM为阴性，ASC-US及以上者判定为阳性。

1.5 电子阴道镜及组织病理学检查

在醋酸试验异常区以及碘试验阴性区多点取活检，宫颈无明显病变者于3、6、9和12点常规取活检。组织病理学诊断包括：（1）正常或慢性宫颈炎；（2）LSIL/宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅰ级；（3）HSIL（CINⅡ级、CINⅢ级或宫颈原位癌）；（4）宫颈原位腺癌；（5）宫颈浸润性癌。

1.6 2组诊断方法及判读标准

AI与人工阅片判读双盲试验。同一张细胞学涂片，AI与人工判读分别进行。病理医师根据显微镜下液基细胞学涂片的形态进行诊断，诊断内容根据标准TBS分级系统。AI组对细胞学涂片进行扫描和诊断，诊断内容同医师组。两者判读结果一致的，不再复核。若两者诊断结果不同，则由另外2名病理科权威专家会诊，使用多头显微镜共同讨论给出最终诊断。以复核后结果为TCT最终诊断。

1.7 统计学分析

采用SPSS 26. 0软件对数据进行统计分析，组间比较采用χ²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。2种诊断方式的一致性比较采用Kappa系数评价，Kappa > 0.75为一致性极好，Kappa 0.40~0.75为中高度一致，Kappa < 0.40为一致性差。

2 结果 2.1 AI检测效能

为加强检验AI效能，特加入1400张已由病理医师诊断为LSIL（1 150张）及HSIL（250张）细胞学涂片，且AI诊断均提示为阳性。AI与病理医师分别对29 354例细胞学涂片进行阅片诊断。AI阅片结果显示，47.13%（13 836/29 354）提示为阳性，其中37.02%（10 867/29 354）为ASC-US，4.51%（1 323/29 354）为ASC-H，4.28%（1 254/29 354）为LSIL，0.94%（275/29 354）为HSIL，0.40%（117/29 354）为AGC，52.87%（15 518/29 354）为NILM。人工阅片结果显示，8.83%为（2 468/27 954）阳性，其中4.88%（1 364/27 954）为ASC-US，0.51%（142/27 954）为ASC-H，2.89%（804/27 954）为LSIL，0.19%（53/27 954）为HSIL，0.34%（96/27 954）为AGC，1例为SCC，5例结果为阳性，但无法准确判断病变细胞来源。91.17%（25 486/27 954）提示为NILM。ASC/SIL质控比例区间为1.5~3∶1，本研究中ASC-US（1 364张）和ASC-H（142张），LSIL（1 957张）和HSIL（303张）排除特意选出的1 400张LSIL及HSIL，实际为860张，ASC/SIL（1 506/860）比值为1.75∶1，符合质控要求。

为确保阳性检出率有意义，在计算时不纳入加入的1 400张阳性细胞学涂片，AI及人工阅片的总阳性率分别为44.49%（12 436/27 954）及8.83%（2 468/27 954），AI阳性检出率高于人工检出率，差异有统计学意义（P < 0.001，χ²=2 193.55）。以复核后结果为TCT最终诊断，AI诊断的灵敏度为98.59%（3 703/3 756），特异度为60.41%（15 465/25 598），阳性预测值为26.76%（3 703/13 836），阴性预测值为99.66%（15 465/15 518）。结果显示，AI灵敏度高，可减少漏诊风险；特异度较低，阳性预测值低，阳性病例需人工复核以提高准确性；AI阴性预测值高达99.66%，意味着AI阴性诊断准确性极高，可无需人工复核。

2.2 AI与人工漏诊率比较

在10 500例AI与病理医师判读结果不符的病例中，AI阴性但人工阳性的266例中，53例复核后为阳性，其中49例为ASC-US，1例ASC-H，3例AGC，213例复核后仍为阴性。AI阳性但人工阴性的10 234例中，101例复核后为阳性，其中80例复核诊断为ASC-US，4例ASC-H，14为LSIL，3例HSIL，10 133例复核后为阴性。

AI检测漏诊率1.41%（53/3 756）低于人工阅片漏诊率2.69%（101/3 756）。差异有统计学意义（χ²=14.96，P < 0.05）。且AI无LSIL及以上级别漏诊。

AI检测的过诊率为39.59%（10 133/25 598），高于人工阅片的过诊率[0.83%（213/25 598）]，差异有统计学意义（χ²=9 612.37，P < 0.001）。AI过诊率虽较高，但可减少漏诊。

2.3 AI与人工诊断TBS分级一致性比较

在AI与人工诊断均为阳性的3 602例中，其中5例结果虽为阳性，但无法判断病变细胞来源，故不纳入一致性比较中，AI与人工诊断TBS分级一致性比较结果如表 1所示，总体符合率为57.71%，Kappa值为0.371（95%CI：0.35~0.39）。提示AI在TBS分级诊断的准确性方面较低，仅可用于辅助诊断分级。但AI可将病变细胞或细胞团进行定位标注，避免人工在阅片过程中遗漏可疑病变细胞，提高工作效率。

2.4 AI、人工阅片与活检病理结果

全部患者中追踪到2 246例接受了阴道镜检查并取活检，634例（28.23%）为慢性宫颈炎，1 066例（47.46%）为LSIL（CINⅠ），438例（19.50%）为HSIL（包括CINⅡ、CINⅢ或原位癌），8例（0.36%）为原位腺癌，102例（4.54%）为宫颈浸润性癌（包括宫颈SCC80例、腺癌16例、腺鳞癌3例、神经内分泌癌1例、透明细胞癌1例以及黏液腺癌1例）。见表 2、图 1。

以病理组织学检查为诊断的金标准，AI的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为97.15%（1 566/1 612）、38.01%（241/634）、79.94%（1 566/1 959）、83.97%（241/287）。人工阅片的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为89.64%（1 445/1 612）、48.26%（306/634）、81.50%（1 445/1 773）、64.69%（306/473）。AI与人工阅片以ASC-US及以上作为阳性标准时，AI的灵敏度（97.15%）高于人工阅片（89.64%），差异有统计学意义（P < 0.001，χ² =130.86）。AI的特异度（38.01%）低于人工阅片的特异度（48.26%），差异有统计意义（P < 0.001，χ²=206.10）。表明AI具有较高的灵敏度及阴性预测值。

2.5 AI与人工阅片时间比较

日常工作中，病理医师完成1张宫颈涂片的TBS诊断通常需要2~10 min，AI仅需2 min 45 s则可完成对涂片上每个细胞的扫描并给出最后诊断结果。另外，AI可以24 h工作，节约了医师的工作时间。

3 讨论

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一。早发现、早治疗可有效控制疾病发展。但TCT涂片受到细胞重叠、炎症反应等因素影响，易出现漏诊情况^[12]。

细胞学的筛查需要高质量卫生系统，国内细胞学质控存在病理医师人员不足，细胞学涂片样本数量逐年增加，各地区对细胞学质控认识差距较大等问题，AI系统提供了解决这些困难的机会，甚至可辅助基层医生实现“云诊断”。

本研究在AI应用于辅助宫颈病变的初步筛查中有新的发现。首先，AI可排除60%以上阴性涂片，且阴性预测值> 99%，说明AI阴性诊断准确性极高。该结果与国内部分研究^[13]结论一致。其次，本研究发现，AI的灵敏度（97.00%）高于人工阅片（89.12%）。AI漏诊率（1.41%）较人工阅片（2.69%）低，且无LSIL及以上病变的漏诊。再次，AI阅片时间短，可连续工作。这些结果均表明，AI在有效降低漏诊风险的前提下，可以减少人工阅读阴性细胞学涂片的数量。当然，AI初筛更要严格进行质控，阴性病例抽检10%，以有效监督AI工作状态。

在本研究中，AI阅片也存在一定的局限性。首先，AI诊断的假阳性率高，AI的特异度（38.01%）低于人工阅片（48.26%），需要人工进一步确诊。宫颈病变筛查的意义是发现早期病变，因此对筛查手段的灵敏度有较高要求，低灵敏度会导致较多患者被漏诊，错过最佳治疗时期。其次，AI对腺细胞病变不够敏感，复核时发现，AI诊断为AGC的107例中，37例为萎缩性病变，8例为感染性病变，并在随访中发现，其中1例为子宫内膜样腺癌。AI也易将扫描模糊的细胞核或呈萎缩性改变的细胞诊断为ASC-H或HSIL，这也是导致AI过诊率高的原因之一。因此，AI诊断为阳性的病例需要人工复核，除外假阳性。AI对细胞学具体分级诊断的能力较差，和病理医师诊断之间的符合率低，Kappa值为0.371，一致性较差，但是AI可定位细胞学涂片所有病变细胞和细胞团，避免遗漏病变细胞，起到辅助诊断的作用。本研究中仅2 246例患者进行了组织学活检，活检标本数量较少，结果还需多中心、大样本验证。在未来工作中，将对AI辅助诊断系统进行反复修正，结合患者临床信息，降低假阳性率，提高排阴率及诊断效能。

综上所述，AI辅助细胞学诊断是一种有效的宫颈病变筛查的新手段，具有灵敏度高、漏诊率低的特点。AI可有效做到阴、阳性分流，阴性诊断准确性极高，无需人工复核。在有效规避漏诊风险的同时减轻病理医师的工作负担，提高工作效率。AI具有广泛应用前景，适用于宫颈病变大规模筛查。