2023, Vol. 52文章信息
- 李蕙伊, 董雪松
- LI Huiyi, DONG Xuesong
- 急性敌草快中毒患者死亡风险列线图预测模型的构建和验证
- Construction and verification of the nomogram prediction model for the risk of death in patients with acute diquat poisoning
- 中国医科大学学报, 2023, 52(8): 673-679
- Journal of China Medical University, 2023, 52(8): 673-679
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文章历史
- 收稿日期：2023-03-27
- 网络出版时间：2023-07-28 11:34:25
引用本文 |
近年来，一些国家已经禁止使用致死率高且无特效解药的除草剂——百草枯。我国自2016年禁止使用百草枯水剂[1]，目前已经全面停用百草枯全部剂型。敌草快作为替代的除草剂在农业生产中得到广泛应用，导致临床敌草快中毒患者逐年上升。由于没有针对敌草快中毒的特效解毒药，临床敌草快中毒的治疗效果不理想，死亡率居高不下，成为当前中毒治疗的难题之一[2]。因此，如果临床上能快速判断敌草快中毒患者的死亡危险因素并准确预测预后，就可以使患者的治疗得到加强和优化。
列线图预测模型常用于个体疾病风险预测，在筛选出有确切预测价值指标的基础上加以整合，能可视化展示数据预测结果，因此具有较高的临床指导价值[3]。临床上列线图预测模型已经被用于预测多种疾病的预后[4-5]。本研究使用急性敌草快中毒患者的客观数据进行分析，构建列线图预测模型并验证，旨在为准确评估急性敌草快中毒患者的死亡风险，使急诊医生可以快速判断患者预后，更好地指导临床治疗。
1 材料与方法 1.1 临床资料及分组收集2018年2月至2023年2月中国医科大学附属第一医院急诊科就诊的急性敌草快中毒患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄≥14岁；（2）口服敌草快至来院间隔时间≤24 h，且来诊之前未进行灌流。排除标准：（1）临床资料不全；（2）有严重的慢性疾病（包括慢性肾病、慢性肝功能不全、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病等）。本研究已获得医院伦理委员会批准（[2023]330）。共纳入123例，其中男57例，女66例，年龄14~76岁。根据患者是否28 d内死亡分为2组：存活组（n = 61）和死亡组（n = 62）。
1.2 研究指标记录患者年龄、性别、口服敌草快剂量（diquat dose，DQd）、来诊时是否低血压、是否在本院进行灌流、外周血白细胞计数（white blood cell，WBC）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、外周血血小板（platelet，PLT）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、直接胆红素（direct bilirubin，DBil）、血清白蛋白（albumin，ALB）、钾离子（potassium ion，K+）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（creatinine，Cr）、葡萄糖（glucose，Glu）、肌钙蛋白Ⅰ（troponin，TnⅠ）、脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、pH、PaO2、PaCO2、乳酸（lactic acid，Lac）。
1.3 统计学分析采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25~P75）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用LASSO回归方法筛选潜在危险因素，多因素logistic回归分析确定独立危险因素，并采用R3.5.3软件包和RMS程序包制作急性敌草快中毒患者死亡风险列线图预测模型，绘制受试者操作特征（the receiver operating characteristic，ROC）曲线以及校正曲线评估列线图模型的预测性能。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 2组患者一般资料比较结果显示，与死亡组比较，生存组WBC、ALT、TBil、Cr、Lac、DQd水平及患者就诊时低血压和血液灌流比例差异有统计学意义（均P < 0.05）。而性别、年龄、Hb、PLT、ALP、DBil、ALB、K+、BUN、Glu、TnⅠ、BNP、pH、PaO2、PaCO2 2组比较差异无统计学意义（均P > 0.05），见表 1。
| Item | Survival group（n = 61） | Non-survival group（n = 62） | P |
| Male [n（%）] | 35（57.38） | 22（35.48） | 0.125 |
| Age（year） | 27.00（20.50-42.00） | 34.50（25.00-54.25） | 0.798 |
| WBC（×109 /L） | 11.90（9.22-14.25） | 24.51（16.57-31.84） | < 0.001 |
| Hb（g/L） | 145（134-157） | 159（142-167） | 0.054 |
| PLT（×109 /L） | 266（203-300） | 266（217-340） | 0.100 |
| ALT（U /L） | 22.00（16.00-32.50） | 47.00（25.75-94.75） | < 0.001 |
| ALP（U /L） | 82（65-92） | 84（68-94） | 0.144 |
| TBil（μmol /L） | 13.40（11.30-17.00） | 17.45（12.15-17.45） | 0.002 |
| DBil（μmol /L） | 4.00（2.85-5.05） | 4.60（3.00-6.90） | 0.090 |
| ALB（g/L） | 48.60±4.59 | 48.70±5.18 | 0.853 |
| K+（mmol /L） | 3.82（3.68-4.26） | 3.75（3.45-4.07） | 0.700 |
| BUN（mmol /L） | 4.90（3.70-6.05） | 5.55（4.30-6.85） | 0.812 |
| Cr（μmol /L） | 62（52-80） | 124（80-177） | < 0.001 |
| Glu（mmol /L） | 6.6（5.9-8.3） | 7.0（6.1-8.8） | 0.651 |
| TnⅠ（ng/mL） | 0.001（0-0.006） | 0.004（0-0.040） | 0.279 |
| BNP（pg/mL） | 10（10-11） | 10（10-20） | 0.057 |
| pH | 7.40（7.40-7.40） | 7.41（7.35-7.47） | 0.266 |
| PaO2（mmHg） | 116.0（79.5-149.0） | 125.0（34.5-160.0） | 0.932 |
| PaCO2（mmHg） | 36（31-41） | 25（22-66） | 0.377 |
| Lac（mmol /L） | 1.5（1.1-1.7） | 4.9（3.8-6.7） | < 0.001 |
| DQd（mL） | 30.0（17.5-65.0） | 200.0（100.0-212.5） | < 0.001 |
| Hypotension [n（%）] | 1（1.63） | 21（33.87） | < 0.001 |
| Hemoperfusion [n（%）] | 52（85.25） | 48（77.42） | 0.026 |
2.2 急性敌草快中毒患者死亡相关独立危险因素分析
采用LASSO回归方法筛选出14个潜在危险因素，分别是DQd、低血压、WBC、Hb、PLT、ALT、TBil、DBil、K+、Cr、Glu、BNP、PaO2、Lac，见图 1。将LASSO回归筛选出的潜在危险因素作为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示，DQd（OR=12.059，95%CI：1.822~79.822）、低血压（OR=85.182，95%CI：2.2~3 365.3）、WBC（OR=14.96，95%CI：2.03~110.12）、Lac（OR=4.026，95%CI：1.878~6.174）是急性敌草快中毒患者死亡的独立危险因素（均P < 0.05），见表 2。
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| 图 1 LASSO回归系数路径（A）和LASSO回归交叉验证结果（B） Fig.1 LASSO regression coefficient paths (A) and LASSO regression cross-validation results (B) |
| Variable | SE | Wald | OR | 95%CI | P |
| WBC | 0.193 2 | 0.073 | 14.960 | 2.030-110.120 | 0.008 |
| Lac | 1.088 1 | 0.296 | 4.026 | 1.878-6.174 | < 0.001 |
| DQd | 0.005 7 | 2.580 | 12.059 | 1.822-79.822 | < 0.001 |
| Hypotension | 1.875 8 | 2.370 | 85.182 | 2.2-3 365.3 | 0.017 |
2.3 急性敌草快中毒患者死亡风险的列线图预测模型构建
根据多因素分析结果建立急性敌草快中毒患者死亡风险列线图预测模型，见图 2。在列线图中，每个预测变量相对应的分数相加为总分，总分越高表明患者死亡的风险越高。例如，敌草快中毒患者就诊时，根据患者DQd、就诊时是否低血压、WBC和Lac的检测数值，分别将这4个变量的数据按照列线图垂直对准最上面的分值线，就能得到变量的相应赋值，其总分垂直向下对应死亡风险刻度线的值就是该患者的死亡风险。
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| 图 2 急性敌草快中毒患者死亡风险预测列线图模型 Fig.2 A nomogram model for predicting the risk of death in patients with acute diquat poisoning |
2.4 急性敌草快中毒患者死亡风险列线图预测模型的验证
绘制ROC曲线，以约登指数最大值为预测模型的最佳临界值。结果显示，该列线图模型预测急性敌草快中毒患者死亡风险的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.978（95%CI：0.958~0.997），约登指数为0.854时，截断值为0.621，灵敏度为0.951，特异度为0.903，见图 3A。采用留一法验证该预测模型的预测能力，结果显示，AUC为0.963（95%CI：0.935~ 0.990），约登指数为0.821时，截断值为0.623，灵敏度为0.934，特异度为0.887，见图 3B。校正曲线趋近于理想曲线（对角线），见图 4。
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| A, the ROC curve of the nomogram model for predicting the risk of death in patients with acute diquat poisoning; B, the ROC curve of the nomogram model for predicting the risk of death in patients with acute diquat poisoning was drawn by leave-one-out cross-validated. 图 3 急性敌草快中毒患者死亡风险预测列线图模型的验证 Fig.3 Validation of the nomogram model for predicting the risk of death in patients with acute diquat poisoning |
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| 图 4 急性敌草快中毒患者死亡风险预测列线图模型的校正曲线（A）和采用留一法交叉验证急性敌草快中毒患者死亡风险预测列线图模型绘制的校正曲线（B） Fig.4 Calibration of the nomogram model for predicting the risk of death in patients with acute diquat poisoning (A) and its cross-verification using the leave-one-out method (B) |
3 讨论
农药中毒是全球范围内面临的重要问题，包括除草剂在内的农药中毒是自杀的主要原因，也是我国成人因中毒死亡的最常见病因[6-7]。随着百草枯逐渐走下历史的舞台，敌草快中毒事件逐渐增多。由于没有针对敌草快中毒的特效解毒药，导致中毒患者死亡率居高不下，临床医生在病情评估和临床治疗方面都面临着巨大的挑战。因此获得一种简便直观的评估方法来快速识别敌草快中毒急危重患者的死亡风险意义重大。
敌草快中毒的主要机制是通过还原氧化过程在细胞内产生活性氧和活性氮，导致氧化应激，进而导致细胞功能障碍[8-10]。消化道症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口腔灼痛、食道损伤等）是敌草快中毒早期最突出的临床表现。肾脏是敌草快吸收后主要排泄器官，同时也是损伤的主要靶器官，肾损害严重程度可从单纯蛋白尿到急性肾功能衰竭[11-12]。敌草快同时也可损害肝脏、中枢神经系统、肺部等，局部生殖系统和皮肤等损害也有报道[10]。敌草快肺部损伤表现为呼吸困难、肺水肿和呼吸抑制。然而，与百草枯不同，敌草快中毒导致肺纤维化未见报道[13-14]。事实上，动物实验中敌草快对Ⅰ型肺泡上皮细胞可造成轻度、可逆损伤，但不会损伤Ⅱ型肺泡上皮细胞[15]。
目前，敌草快中毒的治疗致力于减少吸收和（或）促进消除。为了清除血液循环中的敌草快，临床上会采取洗胃、导泄、血液灌流和体外血液透析等措施[11-12]。本研究所有患者就诊时均行洗胃治疗，在入院早期患者状态允许的情况下给予血液灌流治疗。然而结果显示灌流治疗并不能减少患者的死亡率。有研究[16]认为这些技术并没有足够治疗效果，已经吸收的敌草快能够快速分布作用于体内组织和器官。
本研究基于临床特征和实验室结果，采用LASSO回归筛选变量后进行多因素logistic回归分析，结果显示WBC、DQd、Lac、低血压是急性敌草快中毒患者死亡的独立危险因素，并以此成功建立了列线图模型。此列线图模型由WBC、Lac、DQd、低血压4项指标组成，患者WBC越高、Lac越高、DQd大以及低血压的情况下，死亡的风险越高。
本研究结果显示，死亡组患者WBC高于存活组（P < 0.05），提示WBC和患者预后不佳相关。许多中毒性疾病中WBC增高是预后不良的指标[17]，也有研究[18]报道服毒剂量、WBC和谷草转氨酶是急性敌草快中毒死亡的独立危险因素。
本研究多因素logistic分析结果显示，DQd和患者死亡有直接关系（P < 0.05），随着DQd的增加，患者死亡率明显上升，与以往研究[18-19]结果相符。有研究[20]显示，摄入20%浓缩配方的敌草快剂量超过15 mL时通常会致命。也有研究[19]进行多因素logistic回归分析结果显示服药剂量、尿敌草快浓度、Cr是急性敌草快中毒死亡的独立危险因素。
多因素logistic分析结果显示Lac越高，患者死亡风险越大。在以往关于敌草快中毒预后的研究[21]中，通过代谢组学技术和随机森林筛选出敌草快中毒者血浆中的特异度差异代谢物，采用机器学习技术构建敌草快中毒诊断模型，共筛选出18个代谢差异物，其中Lac增高是敌草快中毒患者预后不良的指标，并在18个代谢标记物中影响最大。Lac升高的根本原因是缺氧和低灌注，细胞水平缺氧和酸中毒将影响代谢功能，从而进一步导致广泛器官功能障碍，这可能与敌草快中毒的机制有关。敌草快中毒后蛋白质、Glu代谢受到影响；大量自由基攻击生物膜脂链，导致细胞膜结构受损，NADPH和细胞色素P450不断消耗，导致呼吸链障碍[11-12]，与本研究结果一致。
多因素logistic分析结果显示，就诊时低血压是预后不良的指标之一。以往很多研究没有将患者的生命体征作为自变量来分析，然而生命体征是反映患者血流灌注的早期指标。而且对于急诊科医生来说，患者的生命体征对预后判断及其重要。目前，很多关于疾病的预测模型都结合了临床检验和生命体征。有研究[22]报道通过低蛋白血症、低碱基过量和呼吸急促来预测急诊科严重脓毒症和脓毒症休克患者28 d死亡率，结果显示生物化学指标结合生命体征能更好预测患者的预后。
既往关于急性敌草快中毒预后的研究多采用多因素分析，并没有直观给予各危险因素所占权重。另外，单个预测因素受主观影响较大，例如，口服剂量是患者主观叙述，未必十分准确，而且呕吐剂量、洗胃时间等影响实际吸收量。多数既往研究仅纳入了患者的临床检验指标，没有结合患者生命体征来考量。本研究建立了急性敌草快中毒患者死亡风险列线图预测模型，结合了客观指标和患者的就诊状态，并将各危险因素赋予分值，能够客观和直观评估中毒患者的预后。
综上所述，WBC、DQd、Lac、低血压是急性敌草快中毒患者死亡的独立危险因素。通过成功构建急性敌草快中毒患者死亡风险列线图预测模型，可以确切量化和评估患者的死亡风险，能使临床医生对患者预后有更加清楚直观的认识，从而使患者得到加强的治疗和优化的医疗资源配置，对指导临床治疗具有非常重要的意义。本研究样本量较小，且为单中心回顾性研究，可能产生一定的偏倚，未来希望继续扩大样本量，同时总结、归纳既往的研究经验，加强基础与临床的合作，开展高质量、多中心的临床研究来进一步论证。
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