中国医科大学学报  2023, Vol. 52 Issue (7): 662-666

文章信息

彭标, 杨相辉, 蒋莎莉, 肖盼, 彭诚蓉, 刘达
PENG Biao, YANG Xianghui, JIANG Shali, XIAO Pan, PENG Chengrong, LIU Da
SMARCA4缺陷型非小细胞肺癌的临床特征、治疗和预后分析
Clinical features, treatment, and prognosis of SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer
中国医科大学学报, 2023, 52(7): 662-666
Journal of China Medical University, 2023, 52(7): 662-666

文章历史

收稿日期:2022-11-23
网络出版时间:2023-07-06 17:37:09
SMARCA4缺陷型非小细胞肺癌的临床特征、治疗和预后分析
彭标1 , 杨相辉2 , 蒋莎莉3 , 肖盼1 , 彭诚蓉4 , 刘达1     
1. 南华大学附属长沙中心医院呼吸与危重症医学科,长沙 410000;
2. 南华大学附属长沙中心医院肿瘤科,长沙 410000;
3. 南华大学附属长沙中心医院病理科,长沙 410000;
4. 南华大学附属长沙中心医院结核重症监护室,长沙 410000
摘要SMARCA4缺陷型非小细胞肺癌(SMARCA4-dNSCLC) 是一种罕见的肺部肿瘤,具有局部或远处转移较早、预后不良和放化疗效果不佳的特点,目前尚缺乏明确的治疗方案。本文报道4例于我院确诊的SMARCA4-dNSCLC患者的临床特征,并系统性回顾SMARCA4-dNSCLC的临床表现、免疫组织化学、病理学、影像学特征及治疗和预后的特点,以期为临床制定诊疗策略提供参考依据。
关键词肺部肿瘤    SMARCA4    非小细胞肺癌    
Clinical features, treatment, and prognosis of SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer

SMARCA4缺陷型非小细胞肺癌(SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer,SMARCA4-dNSCLC) 是一种罕见的肺部肿瘤,具有局部或远处转移较早、预后不良和放化疗效果不佳的特点,目前尚缺乏明确的治疗方案[1]SMARCA4缺失突变可见于7.0%的非小细胞肺癌中,约50%的肿瘤存在与吸烟相关的典型共突变基因,包括TP53KRASSTK11[2]SMARCA4-dNSCLC的主要特征为SMARCA4基因缺失和未分化的横纹肌样表型。早期症状并不典型,可表现为呼吸困难、疼痛、咳嗽、咯血和上腔静脉综合征等;由于其高度的侵袭性,局部或远处转移较早,通常多以远处转移为首发症状[3-4]。目前,国内外暂无有效的治疗方案,且对此类疾病报道较少,本文收集我院确诊的4例SMARCA4-dNSCLC患者的病例资料,复习相关文献,分析并讨论其临床表现、免疫组织化学、病理学、影像学特征、治疗和预后特点。

1 材料与方法 1.1 病例资料

通过电子病例系统收集整理本院2019年3月至2022年9月收治的4例SMARCA4-dNSCLC患者的临床资料,通过电话咨询获得随访信息。随访结束时间为2022年8月1日。生存时间为确诊日期到死亡日期或随访截止日期。本研究所有患者知情同意,并获得南华大学附属长沙中心医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 免疫组织化学法

EnVision试剂盒、抗体均购自于丹麦丹科股份有限公司,使用EnVision两步法。脱蜡、水化组织切片,预处理组织切片,蒸馏水漂洗,置于TBS中阻断内源性过氧化物酶,再次用蒸馏水漂洗,置于TBS 10 min,一抗孵育10~30 min,TBS漂洗10 min,EnVisionTM孵育10~30 min,然后再用TBS漂洗10 min,色源底物溶液孵育10 min,蒸馏水漂洗,复染、封片。

1.2.2 实时PCR

采用天根生化(北京) 有限公司的试剂盒,按照试剂盒说明书进行操作。切取4张5 μm厚石蜡包埋组织样品,置于1.5 mL离心管中,加入1.0 mL二甲苯脱蜡,1 mL无水乙醇,待乙醇充分挥发后,加入200 μL缓冲液GA和20 μL蛋白酶K混匀,于90 ℃孵育1 h。用RNase-Free吸附柱CR2提取基因DNA,并将其移至离心管中,-20 ℃保存。

2 结果 2.1 临床特征

4例患者均为男性,平均年龄59岁,均有多年吸烟史。2例患者出现胸闷、气促、咳嗽、咳痰等呼吸系统症状,1例患者以右肩部疼痛为首发症状,1例患者无症状,于体检时发现;肿瘤最大径范围为18~62 mm,平均34 mm。确诊时肿瘤分期为2例ⅢB期,2例ⅣB期(分别为脑、骨转移和左侧胸膜转移)。影像学检查结果显示,肿瘤原发部位右下、右上、左下、左上肺各1例;4例均表现为肺部肿块,2例边缘模糊,1例边缘欠规整,1例边缘清晰;4例均伴有斑片状、结节状高密度影,3例有胸腔积液形成,1例有胸膜增厚征象。确诊方法为1例经支气管镜黏膜活检,3例CT引导下经皮穿刺肺活检。病理类型为1例大细胞肺癌,3例腺癌。见表 1

表 1 4例SMARCA4-dNSCLC的临床特征
临床特征 病例1 病例2 病例3 病例4
性别
年龄(岁) 56 63 62 56
吸烟史
饮酒史
肿瘤大小(mm2) 62×55 30×22 20×19 24×18
肿瘤原发部位 左下肺 右上肺 左上肺 右下肺
病理类型 腺癌 腺癌 腺癌 大细胞肺癌
肿瘤分期 T3N3M1 (ⅣB期) T3N2M0 (ⅢB期) T3N2M1 (ⅣB期) T3N2M0 (ⅢB期)
肿块 有(边缘模糊) 有(边缘不规整) 有(边缘模糊) 有(边缘清晰)
结节
分叶征
毛刺征
胸水
肺气肿
阻塞性肺炎
纤维条索影
纵隔淋巴结肿大

2.2 组织学特征(图 1)
A,病例1;B,病例2;C,病例3;D,病例4. A-C,×400;D,×100. 图 1 光学显微镜下病理组织切片

2.2.1 病例1

胞质丰富,呈嗜酸性,部分胞质内可见黏液,细胞核中度异型性,核分裂象易见,可见肿瘤细胞围绕神经周围间隙侵犯。

2.2.2 病例2

胞质丰富,呈嗜酸性,部分胞质内可见黏液,可见核分裂象、病理性核分裂象以及坏死。

2.2.3 病例3

瘤细胞呈上皮样弥漫分布,失黏附,胞质丰富,呈嗜酸性,部分胞质内可见黏液,部分细胞核偏位,核仁明显。

2.2.4 病例4

瘤细胞呈上皮样,胞质丰富,呈嗜酸性,核仁明显。

2.3 免疫组织化学及病理学特点

3例SMARCA4表达缺失,3例CK7均阳性表达,提示肿瘤细胞向上皮细胞分化趋势;3例Ki-67指数均 > 30%,最高达80%,提示肿瘤细胞增殖活跃。4例P40、SALL4、NapsinA均表现阴性,P63阳性1例,阴性3例;TTF-1阳性1例,阴性2例,不详1例;Heppar-1阳性2例,不详2例;Vimentin阳性1例,阴性2例,不详1例。见表 2

表 2 4例SMARCA4-dNSCLC的免疫组化及病理特征
免疫组化及病理特征 病例1 病例2 病例3 病例4
Brg-1 - - - *
P40/P63 -/- -/- -/- -/+
NapsinA/Heppar-1 -/+ -/+ -/* -/*
CK7/TTF-1 +/- +/- +/+ -/*
Ki-67 +,80% +,30% +,60% *
Vimentin/SALL-4 +/- -/- -/- */*
基因检测 KRAS基因点突变,c38G > A
p G13D 50.19%;PD-L1
22C3 TPS=0
* * TPS阳性,高表达(≥50%),约为90%
瘤细胞特征 - - 瘤细胞呈上皮样弥漫分布,失黏附 瘤细胞呈上皮样
细胞质 胞质丰富,呈嗜酸性,部分胞质内可见黏液 胞质丰富,呈嗜酸性,部分胞质内可见黏液 胞质丰富,呈嗜酸性,部分胞质内可见黏液 胞质丰富,呈嗜酸性
细胞核 中度异型性
易见核分裂象
可见核分裂象
部分偏位,核仁明显
病理性核分裂象 核仁明显
坏死征象
其他 肿瘤细胞围绕神经周围间隙侵犯
*,未查此项.

2.4 实时PCR

实时PCR检测结果显示,1例呈现KRAS基因点突变,c38G > ApG13D50.19%,1例TPS阳性(高表达,约为90%),其余2例患者未行此项检测。

2.5 治疗及预后

病例1、2、4行系统治疗,病例3仅行对症支持治疗。截至随访终止日期,病例1出院后4个月内死亡;病例2带瘤生存8个月,卡氏功能状态(karnofsky performance status,KPS) 评分90分;病例3带瘤生存10月,KPS评分70分;病例4带瘤生存29月,KPS评分90分。见表 3

表 3 4例SMARCA4-dNSCLC的治疗及预后
治疗及预后 病例1 病例2 病例3 病例4
化疗 有(顺铂+培美曲塞) 有(洛铂+培美曲塞) 有(顺铂+依托泊苷)
放疗
免疫抑制剂 有(替雷利珠) 有(替雷利珠) 有(替雷利珠)
抗血管生成治疗 有(贝伐珠单抗)
对症支持治疗
预后 出院后4个月内死亡 带瘤生存8个月 带瘤生存10个月 带瘤生存29个月
KPS评分(分) 0 90 70 90

3 讨论

SMARCA4-dNSCLC是一种高度恶性的肺部肿瘤,主要表现为SMARCA4基因缺陷和未分化横纹肌样表型,在组织学、免疫表型、病理学等方面具有独特的特征。SMARCA4-dNSCLC早期症状通常以压迫或浸润相关症状和体征的形式出现,如呼吸困难、疼痛、咳嗽、咯血和上腔静脉综合征,当肿瘤出现骨转移时也可表现出与转移相关的症状。此外,以胸膜为基础的肿块还可表现为复发性胸腔积液或脓胸[3-5]。在病理学上,SMARCA4-dNSCLC细胞角蛋白表达可变,并且大部分可见腺体,少数表现为鳞状细胞的特点[6]。在基因组学方面,SMARCA4-dNSCLC通常与STK11KEAP1KRAS发生共突变,少见EGFRROS1ALK等常见驱动基因突变[4]。美国DANA-FARBER癌症研究所发现[7]KRASSMARCA4-dNSCLC最常见的共突变基因,约占11%~35%,该类共突变患者预后差,相比SMARCA4/KRAS野生型患者,中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS) (4.1个月vs 1.4个月) 和中位总生存期(median overall survival,mOS)(15.1个月vs 3.0个月) 均缩短。在免疫组化上,SMARCA4-dNSCLC常表现为TTF-1阴性,CK7、Heppar-1阳性。SMARCA4-dNSCLC中罕见TTF-1阳性表达,TTF-1阳性的患者一般在组织病理学表现为高分化,光镜下表现为组织形态紧凑,核质比较高,然而,TTF-1阴性的患者表现为低分化,光镜下表现为组织形态疏松,胞质丰富,间质富含炎症细胞,并可见中性粒细胞浸润,与SMARCA4-dNSCLC TTF-1阴性的患者相比,TTF-1阳性预后更好[8]

在治疗及预后方面,SMARCA4-dNSCLC通常少伴有EGFRALKROS1等常见驱动基因突变,对PD-1等免疫抑制剂缺乏反应性,目前暂无特效的靶向药及免疫抑制剂。VELUT等[9]认为可能是该类肿瘤免疫微环境中存在大量浸润FOXP3+ Treg和中性粒细胞导致了SMARCA4-dNSCLC对免疫抑制剂不敏感。但是也有文献[10]报道PD-1抑制剂(纳武鲁单抗) 成功治疗SMARCA4-dNSCLC伴高肿瘤突变负荷的病例。产生这种不同的原因可能是样本量有限、治疗方案不同和发生共突变,如STK11/KEAP1KEAP1PBRM1SMARCA4STK11被认为可能与免疫治疗的疗效降低有关[11]。此外,研究[12]发现,SMARCA4突变会导致肿瘤细胞对顺铂的敏感性增强。然而,在SMARCA4缺陷型小细胞肺癌患者中,铂类药物的治疗效果不理想[13-14]。DAGOGO-JACK等[15]发现在KRAS共突变的SMARCA4-dNSCLC患者中,与接受非培美曲塞的铂类双联疗法(57/138) 的相比,铂类+培美曲塞治疗(81/138) 的客观缓解率(objective response rate,ORR) 显著降低(30.9% vs 47.4%),疾病控制率(disease control rate,DCR) (51.8% vs 71.9%),mPFS (4.1个月vs 7.1个月) 和mOS均明显缩短(OS 9.7个月vs 26.9个月)。在本研究中,病例1检测到KRASSMARCA4共突变,并且在治疗上使用了铂类+培美曲塞联合治疗的方案,疾病在4个月内快速进展最终死亡,铂类+培美曲塞联合治疗方案并不能使患者受益,这与上述研究结果一致,可能提示在KRAS共突变的SMARCA4-dNSCLC患者中,铂类+培美曲塞加速了疾病的进展。此外,使用铂类+依托泊苷联合治疗方案的病例4中,肿瘤出现复发,KPS评分为90分,低于铂类+培美曲塞联合治疗的患者,这提示在单纯性SMARCA4-dNSCLC铂类+培美曲塞似乎更优于铂类+依托泊苷的治疗方案。但是,由于目前对于不同共突变类型的SMARCA4-dNSCLC化疗方案的疗效缺乏临床报道,以上结论还需要大量的循证医学证据来证实。

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