浆细胞白血病(plasma cell leukemia，PCL) 是非常罕见并极具侵袭性的一种恶性浆细胞疾病。PCL的诊断标准最初是外周血浆细胞数的绝对值> 2×10⁹/L，且外周血浆细胞比例 > 20%，但目前根据国际骨髓瘤工作组发布的最新标准^[1]，满足以上2种条件其中之一即可诊断。

根据有无多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) 病史，PCL被细分为原发性和继发性2种类型。继发性浆细胞白血病(secondary plasma cell leukemia，sPCL) 通常是MM的终末阶段。此时，恶性浆细胞已经较少依赖于骨髓造血微环境并可进入外周血，逐渐浸润髓外各个系统^[2]。而原发性浆细胞白血病(primary plasma cell leukemia，pPCL) 相比sPCL，临床症状更重，发病年龄更年轻化，确诊时的年龄中位数比MM早近10岁，预后更差。因此，PCL一旦确诊需立即接受治疗，以降低早期死亡的风险和防止并发症的出现。

目前还没有专门评估pPCL治疗的前瞻性随机试验，治疗手段主要是基于小型前瞻性、回顾性研究以及MM试验的外推数据^[3]。对于初诊pPCL患者，主要通过诱导、巩固、维持治疗来提高疗效、改善预后。本研究回顾性分析了33例pPCL患者的临床资料，并进行相关文献复习，以期提高临床医生对该疾病的认识。

1 材料与方法 1.1 研究对象

收集2009年5月至2022年1月中国医科大学附属第一医院收治并确诊为pPCL的病例，共33例。其中，男20例，女13例；年龄35~77岁，平均年龄56岁。本研究已获得医院伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

回顾性分析33例患者的临床资料，包括临床特征(初诊症状、肝脏脾脏骨检查体征)，实验室相关检查[血常规、生化指标、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG) 水平、血清免疫固定电泳、外周血涂片、骨髓细胞学检查、染色体核型或荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH) 检查]，治疗方案及疗效预后等。

2 结果 2.1 临床特征

33例患者中，初诊症状乏力22例，胸前区痛、腰痛、下肢痛或骨痛12例，鼻部、牙龈、消化道出血、血尿或周身出血点8例，腹痛或腹胀5例，咳嗽、咯痰4例，活动后气短2例，恶心、纳差2例，发热1例，心悸1例，嗜睡1例。行相关肝脏、脾脏、骨检查者分别为19例、20例和21例，伴肝大3例、脾大15例、溶骨性病变15例。见表 1。

2.2 实验室相关检查

33例患者中，行血常规检查29例。其中，白细胞(white blood cell，WBC) 计数12.11 (4.66~175.3) ×10⁹/L，增高19例，正常10例；中性粒细胞计数1.22 (0~10.43)×10⁹/L，减少18例，缺乏14例；血红蛋白(hemoglobin，Hb) 80 (39~153) g/L，贫血28例；血小板(platelet，PLT) 计数61 (10~231) ×10⁹/L，减少23例。

行肝肾功、血离子检查29例，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH) 测定24例。其中，血清钙离子浓度1.96~3.88 mmol/L，高钙血症8例；总蛋白53.6~142.5 g/L，白蛋白21.9~48.8 g/L，低白蛋白血症(< 30 g/L) 8例；肌酐45~550 μmol/L，肾功能不全13例；LDH 87~1 285 U/L，升高10例。β2-MG测定24例，结果为2.69~5826.6 mg/L，升高24例。

行血清免疫固定电泳32例，其中，IgGλ型11例，IgGκ型8例，IgAλ型2例，IgAκ型1例，λ型3例，κ型4例，不分泌型3例。

外周血涂片、骨髓细胞学检查有效例数23例。外周血涂片原始及幼稚浆细胞比例41% (0~96%)；骨髓原始及幼稚浆细胞比例69.6% (22.4%~97.2%)，相比外周血浆细胞数明显升高；骨髓流式细胞学检测22例，21例表达CD38，21例表达CD138，12例表达CKAPPA，9例表达CD56，9例表达CD117，11例表达CD28，9例表达CLAMBDA，8例表达CD200，11例表达CXCR4、6例表达CD20，4例表达CD27，3例表达CD45，2例表达BCMA，1例表达CD33，1例表达BCMADIM。

行染色体核型或FISH检查17例。其中，复杂核型12例，1例14q32位点重排，1例13q14.3缺失，正常核型3例。见表 1。

2.3 治疗及预后

根据《血液病诊断及疗效标准(第4版) 》 ^[4]中的疗效判定标准评价疗效，并分为严格意义上的完全缓解(strict complete remission，sCR)、完全缓解(complete remission，CR)、非常好的部分缓解(very good partial remission，VGPR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)、CR后复发。

本组33例患者中，有治疗数据者共30例。其中，对症支持治疗11例，化疗19例，包括传统化疗3例、含蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor，PI) 或免疫调节剂(immunomodulatory drug，IMiD) 化疗15例、达CR后行自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT) 1例。

11例对症支持治疗中，失访2例，生存期0.7~12个月，中位生存期(median survival time，MST) 3个月，平均生存期4.3个月。

19例化疗患者经3或4个疗程化疗后评估，3例传统化疗中，2例PD，1例治疗1个疗程后拒绝治疗，总生存期0.5~22.3个月，MST5个月，平均生存期9.3个月；15例含新药化疗患者中，未达3或4个疗程放弃治疗者3例，sCR 1例，CR 2例，VGPR 2例，PR 2例，SD 2例，PD 2例，CR后失访1例，总生存期范围0.7~24个月，MST 8.75个月，平均生存期11个月；行ASCT治疗1例，该患者7个疗程达CR后行ASCT，但移植后6个月因急性肾衰竭引起各系统功能衰竭死亡，总生存期13个月。

3 讨论

PCL是起源于浆细胞的一种特殊类型白血病，以高钙血症、副蛋白血症、髓外浸润、肾功能衰竭和重度全血细胞减少等并发症为显著特征。sPCL和pPCL在临床表现和生物学特征上皆不相同，目前认为pPCL是具有独特生物学特征的恶性浆细胞病^[5]。pPCL病情发展迅速、治疗效果较差。和MM相比，pPCL确诊时浆细胞增殖指数更高，LDH所反映的肿瘤负荷更大，由于骨髓受累情况广泛而出现的高钙血症与全血细胞减少症状也更为多见^[6]。

pPCL每年在全世界的发病率仅为(0.4~1.2) /100万^[7]，发病的中位年龄为61岁^[8]。pPCL的特点有严重贫血、血小板减少、肾功能不全、高肿瘤负荷和肝脾及淋巴结肿大等。LDH、β2-MG值以及骨髓中浆细胞浸润的程度可反映患者的肿瘤负荷^[9]。此外，pPCL出现髓外受累现象也同样很常见，这可能与肿瘤细胞的黏附分子表达减少有关。但pPCL溶骨性病变却不如MM常见^[6]。本研究中，33例患者的中位年龄56岁，初诊症状多为乏力、骨痛、出血。贫血占28/29，PLT减少占23/29，肾功能不全占13/29，脾大占15/20，均与文献报道相符。LDH升高占10/24，β2-MG升高占24/24，说明这些患者肿瘤负荷较高，疾病较为严重。溶骨性病变占15/21，提示pPCL溶骨性病变虽不如MM常见，但临床上也需提前给予预防治疗，以防溶骨破坏发生。

pPCL免疫固定电泳多见IgG或IgA阳性。本组病例以IgGλ最多见。由于CD38和CD138是浆细胞的典型标记，pPCL免疫表型同时表达CD38和CD138。然而，相较于MM，pPCL细胞会表达更多的CD20、CD27、CD28和CD45。pPCL一般不表达CD9、CD56、CD117和HLA-DR。本组病例中表达CD38患者占21/22，表达CD138患者占21/22，同时表达CD38和CD138的患者占20/22，而所有患者(22/22) 均表达CD38或CD138，与文献报道相符，为疾病的诊断提供了线索。

本研究中，复杂核型的患者占12/17。pPCL的核型通常表现为亚二倍体，此核型与预后不良有关。1号染色体畸变(即缺失1p和1Q扩增) 也较常见于pPCL中。此外，超过50%的pPCL病例中发现TP53的缺失，del13q、IgH易位也很常见。更加值得注意的是，pPCL中最常见的染色体异常是t (11；14)，发生频率25%~70%，而MM的患者中只有15%~20%出现这种异常^[8]。

目前，还没有规范化的pPCL治疗方案。临床医生大多参考高危型MM的治疗思路，即针对初治患者，主要是通过诱导治疗、巩固治疗和维持性治疗来提高pPCL疗效及预后^[3]。诱导治疗方面，由于传统的治疗药物治疗生存期较短、早期死亡率较高、治疗效果较差，因而出现了PI硼替佐米和IMiD沙利度胺或来那度胺2种新型药物。以硼替佐米为骨架作为诱导治疗方案的生存时间明显高于传统化疗方案^[10-11]。且硼替佐米联合沙利度胺或来那度胺2种新药的联合使治疗有效率有了进一步飞跃提升^[12]。以这2类药物作为骨架的联合化疗方案在很大程度上改善了pPCL的预后，并成为目前认可度最高的诱导方案。另有研究^[13-14]结果表明，对于pPCL患者，特别是年龄≤65岁或身体状况较好的患者，可以应用高强度的化疗联合新药，以取得更深层次缓解。而PI、IMiD、单克隆抗体组成的联合方案也仍需研究探索^[15]。巩固治疗方面，造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT) 尤为重要。多项回顾性研究^{[6, 16-17]}显示，ASCT可以提高pPCL的生存率。而异基因造血干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation，allo-SCT) 较ASCT不良反应多，移植相关死亡率高。因此，对于经化疗后CR、身体状态较好、有足够预算的患者均建议行HSCT巩固治疗，ASCT相比allo-ASCT安全性更高、治疗效果更好。维持性治疗对于缓解后的pPCL也同样重要，较为推荐的是以IMiD和PI为骨架的联合方案^[18]。本研究中，支持治疗(11/30)、传统化疗(3/19)、含新药化疗(15/19) 的MST分别是3.0、5.0和8.8个月。提示使用PI和(或) IMiD药物确能延长患者的生存时间，改善生存结果。1例ASCT治疗患者的总生存期13个月，高于以上方案MST。此外，对于复发/难治型pPCL患者，可以优先考虑进入临床试验使用新药联合治疗。人源化CD38单克隆抗体、Bcl-2抑制剂和以B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA) 为靶点的免疫治疗等新兴治疗也为复发/难治型pPCL的治疗带来更多选择。以BCMA为靶点的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR) -T细胞治疗在近几年发展势头强劲，但是CAR-T细胞等其他免疫治疗在pPCL治疗中的作用仍有待确定^[3]。

综上所述，pPCL一经诊断则需立即治疗。尽管近年对白血病的研究更加细致透彻，新药研发也使患者生存率明显提升。但因pPCL的高罕见性且缺乏大样本的回顾性研究、前瞻性研究，如何改善预后给临床工作带来更大的挑战，在未来需要多学科、多角度进行深入研究。