组织衰老在多种疾病的病理生理过程中具有重要的意义^[1]。衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的活化是细胞衰老的典型特征之一。细胞周期的永久性停滞是衰老的特征，可导致细胞功能丧失，组织更新减少，而衰老在组织学水平上表现为进行性纤维化^[2]。胰岛素样生长因子结合蛋白-7（insulin-like growth factor binding protein-7，IGFBP7）是SASP的组成成分之一，是诱导细胞停滞于G₁期的多肽类激素。IGFBP7与多种疾病[肿瘤、肥胖、糖尿病、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）和阻塞性气道疾病]有关^[3-4]。心肌病动物模型的蛋白质组学研究^[5]表明IGFBP7是心力衰竭（heart failure，HF）的候选生物学标志物。通过对慢性稳定性HF患者血浆IGFBP7水平测量后发现，IGFBP7与更多失代偿性疾病和更差的预后有关^[6-8]。

血浆N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）是HF的有效心肌标志物，目前广泛用于HF的诊断和预后评价。然而，血浆NT-proBNP水平增高并非急性HF特有，临床上血浆NT-proBNP经常用于排除心源性呼吸困难的诊断。1项针对射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的研究^[3]显示，IGFBP7的浓度与心室舒张期充盈异常和左心房扩大相关；接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者血浆IGFBP7浓度显著低于接受缬沙坦治疗的患者。另1项针对HFpEF患者的研究^[9]显示，较高的IGFBP7基线浓度与左心室舒张功能障碍相关。在射血分数降低的HF患者中，高浓度IGFBP7不仅与舒张功能受损有关，还可预测心血管事件的发生风险^[8]。IGFBP7水平与慢性稳定性HF有关，但是，IGFBP7与急性HF关系尚不明确。本研究探讨血浆IGFBP7水平以及IGFBP7联合NT-proBNP在急性HF呼吸困难中的诊断价值。

1 材料与方法 1.1 临床资料及分组

选取2018年3月至2020年9月中国医科大学附属第一医院急诊科就诊的154例急性呼吸困难患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥22岁；（2）以急性呼吸困难为主诉；（3）主观感觉呼吸费力或空气不够用，呼吸频率 > 24次/min，呼吸深度及节律异常（快而浅或慢而深）；（4）起病时间 < 12 h。排除标准：（1）肾功能不全需要透析或肾小球滤过率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR） < 15 mL/（min·1.73 m²）；（2）因胸部外伤导致的呼吸困难；（3）怀孕或哺乳期妇女；（4）有酗酒史、药物滥用史、严重精神障碍以及不愿遵守本研究协议者；（5）临床资料不全。本研究获得医院医学伦理委员批准，患者或家属均已知情同意并签署知情同意书。

由中国医科大学附属第一医院2名心内科医生在不知晓本研究的目的和患者血浆IGFBP7水平的前提下，综合患者的血浆NT-proBNP水平、临床资料、胸部X线片、心电图、超声心动图、肺功能检查以及其他辅助检查结果，依据中国医师协会急诊医师分会2017年制定的《中国急性HF急诊临床实践指南》 ^[10]做出是否为急性HF的诊断。根据诊断结果将患者分为非急性HF组（n = 93）和急性HF组（n = 61）。

1.2 检测指标

患者入院后1 h内采集静脉血（5 mL）置于EDTA抗凝管中，分离血浆，使用荧光免疫定量分析仪检测NT-proBNP水平，ELISA法检测IGFBP7水平。所有患者入院3 d内进行胸部X线、心电图和超声心动图[左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）检查。采用慢性肾脏病流行病合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）基于肌酐的方程^[11]计算eGFR。

1.3 统计学分析

利用SPSS 20.0和GraphPad软件对数据进行统计分析。经Shapiro-Wilk检验后，符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法或χ²检验。对单因素分析差异有统计学意义（P < 0.05）的指标进行二元logistic回归分析。受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析IGFBP7及其与NT-proBNP联合诊断对急性HF所致呼吸困难的诊断价值。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组各项临床指标比较

结果显示，2组糖尿病史、高血压史、冠状动脉旁路搭桥手术史、冠状动脉疾病、心房颤动、哮喘/慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、LVEF、eGFR、IGFBP7及NT-proBNP比较差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表 1。

2.2 多元logistic回归分析急性HF所致呼吸困难的影响因素

以急性HF作为因变量，将单因素分析有统计学意义（P < 0.05）指标（糖尿病史、高血压史、冠状动脉旁路搭桥手术史、冠状动脉疾病、房颤、哮喘/COPD、LVEF、eGFR、IGFBP7及NT-proBNP）作为自变量进行多元logistic回归分析结果显示，IGFBP7和NT-proBNP升高及LVEF下降是急性HF所致呼吸困难的危险因素（均P < 0.05），见表 2。

2.3 IGFBP7与NT-proBNP联合在急性HF诊断中的价值

ROC曲线分析结果显示，IGFBP7的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.878（0.821~0.935）。IGFBP7最佳截断值为98.4 ng/mL，诊断急性HF所致呼吸困难的灵敏度为85.2%，特异度为82.8%。NT-proBNP的ROC曲线AUC为0.879（0.818~0.940）。NT-proBNP的最佳截断值为1 366 ng/L，诊断急性HF所致呼吸困难的灵敏度为85.2%，特异度为89.2%。二者联合诊断的ROC曲线AUC为0.952（0.918~0.986），灵敏度为88.5%，特异度92.5%，见图 1、表 3。

3 讨论

IGFBP7在衰老、细胞增殖和凋亡中的作用及其与胰岛素抵抗和肥胖的关系备受关注^[12-13]。糖尿病与肥胖是HFpEF患者常见的合并症^[14]，以往研究^[3]表明HFpEF的严重程度与IGFBP7水平之间存在相关性，随着IGFBP7基线四分位数的增加，左心房容积指数逐渐升高，IGFBP7水平与较高的二尖瓣口舒张早期血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期速度之间存在适度的关联。此外，基线IGFBP7水平可独立预测左心房容积指数^[3]。另有研究^[7]表明，HFpEF患者较高的基线IGFBP7水平（> 219 ng/mL）与舒张功能不全相关，并与较低的基线最大耗氧量[≤11.7 mL/（kg·min）]相关。类似研究^{[8, 15]}也发现LVEF降低的HF患者IGFBP7水平与心肌松弛受损相关。这些研究结果均表明了GFBP7可反映HFpEF的心肌功能。ICON-RELOADED临床试验^[16]表明IGFBP7提高了NT-proBNP独立诊断急性HF的灵敏度，提示可以将二者联合检测以提高诊断的准确性。

本研究结果显示，血浆IGFBP7和NT-proBNP升高及LVEF下降是急性HF致呼吸困难的危险因素。此外，IGFBP7与NT-proBNP联用对于急性HF导致的呼吸困难具有更高的诊断价值。IGFBP7可作为新型的急性HF的生物学标志物，单独使用IGFBP7或与NT-proBNP联用在急性HF所致呼吸困难的诊断中具有潜在价值，与以往研究结果一致。

关于急性HF患者IGFBP7水平的研究鲜有报道，大多数研究集中在IGFBP7对AKI的预测作用^[17-18]。越来越多的研究^[19-21]发现IGFBP7在心血管疾病（冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗死）的发病机制中具有重要作用。本研究结果显示，血浆IGFBP7和NT-proBNP升高及LVEF下降是急性HF致呼吸困难的危险因素，与以往研究结果一致。

综上所述，单独检测IGFBP7或联合检测NT-proBNP是诊断急性HF所致呼吸困难的有效方法。本研究为单中心研究，纳入的样本量相对较小，研究结论尚需多中心、大样本的临床研究进一步论证。