肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童社区获得性肺炎的常见病原体之一，虽然MP感染被认为是自限性疾病，近年来难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）被频繁报道^[1]。目前尚无RMPP的标准定义，中华医学会儿科学分会呼吸学组2015年儿童肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）诊治专家共识^[2]中指出，经大环内酯类抗生素正规治疗≥7 d，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学表现加重者，考虑为RMPP。RMPP可并发坏死性肺炎、胸腔积液，甚至并发急性呼吸窘迫综合征、严重肺外并发症等。因此，早期甄别RMPP对于评估患儿病情、选择治疗策略及改善预后具有重要的临床意义。尽管已有学者对RMPP和MPP临床特点及实验室检查进行比较研究，但多基于整个疾病的治疗过程，而本研究拟归纳分析其病程第1周内的临床资料，强调早期甄别、早期预警、早期发现，旨在为今后临床诊治RMPP工作提供参考依据。

1 材料与方法 1.1 一般资料

通过中国医科大学附属盛京医院电子病历系统选取2018年1月至2020年12月儿童重症监护病房的MPP住院患儿93例，其中，男53例（57%），女40例（43%），年龄3~13岁，平均（7.2±2.7）岁。回顾入院后诊治经过，将全部患儿分为普通MPP组（69例）和RMPP组（24例）。MPP诊断标准：根据儿童MPP诊治专家共识（2015版）^[2]确诊。RMPP诊断标准：参考儿童MPP诊治专家共识（2015版）^[2]。排除标准：诊断过肺部结核、先天性肺囊肿、肺部肿瘤等急慢性肺部疾病者；先天性或继发性免疫抑制或缺陷者；曾于外院住院治疗或门诊治疗超过1周者；临床病历资料不完整者，或住院中自动出院者。本研究获得我院伦理委员会批准。所有患儿家属知情同意。

1.2 研究方法

回顾性分析RMPP组和普通MPP组患儿的临床资料。（1）一般情况：年龄，性别，既往是否患支原体感染，是否存在低氧血症，肺叶炎症受累的面积是否 > 1/2，是否并发胸腔积液、肺实变等。（2）实验室检查：病程第1周内白细胞计数、白蛋白、C反应蛋白、降钙素原、D-二聚体、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶等。比较2组差异，分析以上指标与RMPP的关系。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布者以x±s表示，不符合正态分布者以M （P₂₅~P₇₅）表示，组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料以百分比或率表示，组间比较采用χ²检验。对相关因素行单因素分析后，筛选出P < 0.05的相关影响因素，采用逐步引入剔除法行多因素非条件logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 RMPP组和普通MPP组相关临床资料比较

2组患儿年龄、乳酸脱氢酶水平和D-二聚体比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；而性别、既往是否患肺炎支原体感染、是否存在低氧血症、肺叶炎症的受累面积是否 > 1/2、是否并发胸腔积液、肺实变等，以及病程第1周内的白细胞计数、白蛋白、C反应蛋白、降钙素原、谷丙转氨酶等比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。

2.2 logistic回归分析结果

对筛选出的3项RMPP可能的临床预警因素（年龄、乳酸脱氢酶水平和D-二聚体）进行logistic回归分析，结果显示，年龄、乳酸脱氢酶水平和D-二聚体可能是RMPP发生的影响因素。见表 2。

3 讨论

MP在人群中不定期会有小范围的暴发流行，主要影响群体为学龄期儿童，感染的部位主要是呼吸系统，肺实变、胸腔积液、坏死性肺炎、呼吸衰竭等是临床常见问题。大环内酯类抗生素一直被公认是控制MP的首选药物，近年来却出现了即使应用大环内酯类抗生素，临床征象、体温、肺部影像学仍未见好转的MPP病例，被称为RMPP。虽然目前国际上没有统一的诊断标准，但参考各国对RMPP的描述^[3-5]，其共同之处为经过大环内酯类抗生素治疗5~7 d，临床病情未好转或呈进展趋势。由于“难治性”的原因，早期未能针对性抑制炎症反应，RMPP临床上常常进展为重症MPP，肺部出现积液和（或）坏死，或出现肺外并发症，严重者发生后遗症，增加了治疗周期、治疗难度及治疗费用。MP致病机制如下：MP含有一种黏附蛋白，与宿主细胞结合后，产生多种细胞因子，诱导单核-巨噬细胞等发生凋亡，引起组织细胞坏死；此外MP还能诱发机体产生自身抗体，引发机体免疫损伤^[6]。RMPP被认为具有更强的细胞因子表达和免疫反应，呼吸道上皮细胞损伤更为严重；耐药性MP的出现也是RMPP的原因之一，2018年1项研究^[7]显示我国不同省市的大环内酯类抗生素耐药MP发生率约为54.5%~100%。因此，早期甄别RMPP，早期及时干预，减少严重并发症发生，对改善预后具有重要的意义。

影响RMPP发生的因素较多，研究^[8]显示，支原体感染时若出现C反应蛋白和降钙素原增高，应注意RMPP的发生。另有研究^[9]显示，发热时间、肺部浸润影≥肺部2/3及乳酸脱氢酶是RMPP发生的独立危险因素。单一的临床或生化指标不能对是否为RMPP进行精准预测，本研究通过logistic回归分析了RMPP相关的影响因素。单因素分析发现，患儿的年龄、病程第1周内的D-二聚体、乳酸脱氢酶水平在RMPP组和普通MPP组间差异有统计学意义（P < 0.05）。通过非条件logistic回归进一步分析发现，年龄、病程第1周内的D-二聚体、乳酸脱氢酶水平可能是早期识别RMPP患儿的观测指标。

本研究发现，RMPP组患儿年龄偏大，与其他研究^[10]结果一致。RMPP组D-二聚体水平显著升高，D-二聚体不仅是纤溶系统标志物，同时也是炎症反应和重症感染的监测指标^[11]，D-二聚体的升高表明RMPP疾病过程中机体的过度炎症反应和血管内皮损伤持续存在^[12]。乳酸脱氢酶是一种糖酵解酶，存在于心肌、肝脏、肾脏、骨骼肌和肺组织中。本研究中，RMPP组乳酸脱氢酶水平高于普通MPP组，可能与RMPP引起机体过度的防御反应^[13-14]所致肺组织损伤持续，受损细胞中的乳酸脱氢酶释放有关。HUANG等^[12]研究发现，乳酸脱氢酶≥339 U/L和D-二聚体≥738 ng/mL都是RMPP的独立危险因素。类似的研究^[15]认为乳酸脱氢酶可在一定程度上作为诊断儿童RMPP的生物标志物，在2岁以上MPP患儿中，当乳酸脱氢酶 > 335 U/L时，诊断灵敏度为69.92%，特异度为51.55%，进一步证实了乳酸脱氢酶对RMPP的诊断价值。

本研究的不足之处与局限性在于本研究为单一科室数据，收集的实验室检查结果仅为入院1周内的结果，且数据未再进行分层统计；收集的病例时间跨度大，个别患儿入院前临时应用地塞米松治疗等，均可能对RMPP的发展有所影响。

总之，影响RMPP发生的因素复杂多样，精准地进行早期预测具有一定挑战性。本研究发现，较大年龄患儿在病程1周内出现乳酸脱氢酶和（或）D-二聚体的明显升高时，需警惕RMPP的可能。儿科医护人员应在临床工作中对MPP患儿病情发展进行动态评估，早期识别预警因素，提高救治效率。