2023, Vol. 52文章信息
- 孙凯旋, 修银玲, 陆晓黎, 于月新
- SUN Kaixuan, XIU Yinling, LU Xiaoli, YU Yuexin
- 高水平抗米勒管激素对多囊卵巢综合征患者冻融胚胎移植周期妊娠结局的影响
- Effect of high AMH levels on pregnancy outcome in frozen-thawed embryo transfer cycles in patients with polycystic ovary syndrome
- 中国医科大学学报, 2023, 52(11): 979-983
- Journal of China Medical University, 2023, 52(11): 979-983
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文章历史
- 收稿日期：2022-12-11
- 网络出版时间：2023-11-02 12:16:18
引用本文 |
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱性疾病，发病率为5%~10%[1]。近年来，PCOS诊断与治疗都取得显著进展，PCOS患者妊娠并发症及子代健康逐渐成为关注的话题。PCOS患者妊娠后出现妊娠期并发症以及不良产科结局的风险高于健康人群[2]。PCOS是发生妊娠期糖尿病（gestational diabetes，GDM）的高危因素。PCOS患者发生早期流产的风险是正常人群的2~4倍[3]。其原因可能与高雄激素血症、高胰岛素血症、卵泡发育环境紊乱等有关。
抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）临床上一直用于评估卵巢储备功能、多囊卵巢综合征辅助诊断、卵巢早衰预测以及辅助生殖技术中卵巢反应敏感性[4]。研究[5]表明PCOS患者血清AMH水平明显高于其他患者，AMH可用于估测PCOS表型的严重程度和辅助生殖治疗（assisted reproduction treatment，ART）期间卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生的风险。在接受ART的PCOS患者中为了降低OHSS发生的风险，择期行冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）比例明显增加。一项多中心、随机研究[6]显示，PCOS患者在FET周期中的活产率明显高于新鲜胚胎移植周期。
已有研究[7]显示，PCOS女性中高水平AMH与早产有关。AMH水平对PCOS患者FET周期妊娠结局的影响鲜有报道。本研究探讨高水平AMH对PCOS患者FET周期妊娠结局的影响，旨在为辅助生殖助孕的PCOS患者获得较好的临床结局提供有意义的参考。
1 材料与方法 1.1 临床资料及分组收集2019年1月至2021年6月于北部战区总医院生殖医学科进行FET的PCOS患者的临床资料。本研究获得北部战区总医院伦理委员会的批准（202H2022KPJ015）。纳入标准：（1）符合PCOS临床诊断标准[8]；（2）接受体外受精胚胎移植助孕，且进行FET周期移植；（3）AMH > 4 ng/mL；（4）FET周期均采用激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）方案调整内膜。排除标准：（1）新鲜移植周期妊娠分娩者；（2）行胚胎植入前需要遗传学诊断/筛查患者；（3）资料不全。
本研究共纳入180例。根据患者基础血清AMH水平，按照文献[9]AMH水平评估方法，将AMH属于75~90百分位的患者为Ⅰ组（n = 108），AMH中位数为6.12 ng/mL；AMH属于90百分位以上患者为Ⅱ组（n = 72），AMH中位数为8.12 ng/mL。
1.2 FET周期内膜准备方案HRT准备。于月经周期第3天至第5天采用B超监测子宫内膜厚度，当天给予戊酸雌二醇（2 mg），2次/d。7 d后监测子宫内膜厚度，厚度 < 6 mm时则加用戊酸雌二醇（3 mg），2次/d，连续服用5 d，采用B超监测子宫内膜厚度，厚度 < 8 mm时加用戊酸雌二醇（4 mg），2次/d，总服用周期≤21 d。如果治疗后子宫内膜厚度 < 8 mm，则取消周期；服药时间 > 12 d，子宫内膜厚度 > 8 mm时则检测血雌激素（estradiol，E2）水平，E2为200 pmol/L时继续服用戊酸雌二醇片，同时肌肉注射黄体酮（40 mg/d）。内膜转化3 d后移植卵裂期胚胎，内膜转化5 d后移植囊胚。移植完成后继续给予肌肉注射黄体酮（40~60 mg/d）至妊娠10~12周。
1.3 FET周期移植胚胎情况FET时按照玻璃化解冻程序对胚胎进行复苏，并按照2017年人类体外受精-胚胎移植实验室操作专家共识[10]对胚胎进行评级。每个患者移植1个或2个胚胎。对于移植2次以上胚胎移植失败和年龄 > 35岁患者，则可以移植2个胚胎。
1.4 数据采集收集患者各项临床指标，包括年龄、体质量指数（body mass index，BMI），基础血清AMH、基础卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、E2水平，基础疾病（高血压、糖尿病），妊娠期并发症（阴道流血、妊娠剧吐、妊娠期糖尿病和妊娠期血小板减少症、前置胎盘、胎盘早剥、羊水过少或羊水过多以及胎膜早破等），妊娠结局[流产、宫内胎儿死亡（intrauterine fetal demise，IUFD）、宫外孕、早产]，不孕因素（不孕时间、男方因素、子宫内膜异位症和输卵管因素）及FET周期指标（取卵周期的获卵数量、移植卵裂期胚胎占比、移植第5天或第6天囊胚占比）。
1.5 统计学分析采用SPSS 23.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用x ±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料，采用M（P25~P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 2组患者一般临床指标比较结果显示，180例患者年龄（30.12±4.16）岁，BMI（25.21±2.98）kg/m2，AMH中位数为7.21 mg/L。2组患者年龄、BMI、血清基础FSH、LH、孕前基础疾病（高血压、糖尿病）比较差异无统计学意义（均P > 0.05）。而Ⅱ组E2水平高于Ⅰ组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。
| Item | GroupⅠ（n = 108） | GroupⅡ（n = 72） | t/χ2 | P |
| Maternal age（year） | 29.53±2.78 | 30.21±3.23 | 0.483 | 0.312 |
| BMI（kg/m2） | 25.23±3.21 | 25.45±3.76 | 0.318 | 0.511 |
| FSH（mIU/mL） | 5.78±1.21 | 6.08±2.11 | 1.358 | 0.191 |
| LH（mIU/mL） | 6.80±2.44 | 7.09±2.63 | 0.443 | 0.683 |
| E2（pmol/L） | 47.89±12.59 | 54.70±7.65 | 0.321 | 0.017 |
| Hypertension [n（%）] | 8（7.41） | 5（6.94） | 0.014 | 0.906 |
| TypeⅡDM [n（%）] | 10（9.26） | 8（11.11） | 0.165 | 0.685 |
| BMI，body mass index；FSH，follicle-stimulating hormone；LH，luteinizing hormone；DM，diabetes mellitus. | ||||
2.2 2组患者不孕因素及FET周期指标比较
结果显示，2组患者不孕时间、男方因素、子宫内膜异位症和输卵管因素比较差异无统计学意义（均P > 0.05）。2组取卵周期的获卵中位数均为20。移植卵裂期胚胎占比和移植第5天或第6天囊胚占比2组比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
| Item | GroupⅠ（n = 108） | GroupⅡ（n = 72） | χ2/t | P |
| The duration of infertility（year） | 3.44±2.01 | 2.76±1.67 | 0.837 | 0.165 |
| Infertility diagnosis other than PCOS [n（%）] | ||||
| Male factor | 28（25.93） | 19（26.38） | 0.005 | 0.945 |
| Endometriosis | 7（6.48） | 0 | 3.276 | 0.053 |
| Tubal factor | 17（15.74） | 5（6.94） | 3.116 | 0.078 |
| Failed fresh/frozen embryo transfer | 0（0-4） | 0（0-4） | 0.080 | 0.936 |
| Number of oocytes retrieved | 20（4-46） | 20（4-48） | 0.478 | 0.968 |
| Day of embryo transfer [n（%）] | 0.115 | 0.735 | ||
| Cleavage stage | 4（3.70） | 2（2.78） | ||
| Day 5-6 | 104（96.30） | 70（97.22） |
2.3 2组患者妊娠期并发症及妊娠结局比较
结果显示，2组患者妊娠剧吐、阴道流血、流产、双胎流产、IUFD比较差异无统计学意义（P > 0.05）。早产发生率Ⅱ组显著高于Ⅰ组，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组妊娠晚期并发症（前置胎盘、胎盘早剥、子痫前期、胎膜早破、妊娠期糖尿病、羊水过多、羊水过少）发生率比较差异均无统计学意义（均P > 0.05）。见表 3。
| Item | GroupⅠ（n = 108） | GroupⅡ（n = 72） | χ2 | P |
| Hyperemesis gravidarum | 11（10.19） | 4（5.56） | 1.212 | 0.27 |
| Vaginal bleeding | 7（6.48） | 5（6.94） | 0.015 | 0.90 |
| Miscarriages | 3（2.78） | 0 | 2.034 | 0.28 |
| Vanishing twins | 2（1.85） | 0 | 1.348 | 0.52 |
| Cervical cerclage | 9（8.33） | 4（5.56） | 0.497 | 0.48 |
| IUFD | 0 | 1（1.39） | 1.508 | 0.40 |
| Preterm birth | 15（13.89） | 36（50.00） | 27.743 | 0.01 |
| Placenta previa | 2（1.85） | 1（1.39） | 0 | > 0.99 |
| Placenta abruption | 2（1.85） | 1（1.39） | 0 | > 0.99 |
| Preeclampsia | 0 | 1（1.39） | 1.508 | 0.40 |
| PPROM | 3（2.78） | 3（4.17） | 0.007 | 0.93 |
| GDM | 10（9.26） | 6（8.33） | 0.046 | 0.83 |
| Oligohydramnios | 2（1.85） | 2（2.78） | 0 | > 0.99 |
| Polyhydramnios | 1（0.93） | 1（1.39） | 0 | > 0.99 |
| IUFD，intrauterine fetal demise；PPROM，preterm premature rupture of membranes；GDM，gestational diabetes mellitus. | ||||
3 讨论
本研究结果显示，Ⅱ组中50%患者发生早产；与Ⅰ组比较Ⅱ组早产发生率显著增高（P < 0.05），可见AMH水平更高的PCOS患者FET周期妊娠具有早产风险；而2组妊娠期相关并发症比较无统计学差异（均P > 0.05）。STEGMANN等[11]研究发现妊娠期AMH高水平可增加早产风险，PCOS患者AMH水平可能高出正常水平的2~3倍，这种高水平AMH可能会导致不良妊娠结局，因此建议在妊娠早期进行AMH水平筛查来降低早产发生率。
HSU等[7]研究发现，早产分娩患者AMH水平明显高于足月分娩患者（18 ng/mL vs. 6.4 ng/mL，P < 0.01），且AMH水平高于90百分位（20 ng/mL）的35例患者均发生早产，认为AMH可能在妊娠期间抑制子宫肌层增生，导致子宫容积受限和早产风险增加。AMH的Ⅱ型受体位于子宫肌层、子宫内膜和腺体细胞的表面。也有研究[12]证实，AMH在具有AMH受体的肿瘤中抑制细胞周期并诱导细胞凋亡。目前AMH作为子宫内膜癌和卵巢癌的辅助治疗手段正在热点研究中。另外，妊娠早期高水平AMH可能直接影响胎盘蜕膜化。有研究[13]显示，健康正常妊娠中AMH直到分娩前每3个月都会下降，然而PCOS患者AMH水平在妊娠过程中下降幅度很小，并且与非PCOS患者比较明显升高。本研究中AMH水平高于90百分位患者也有足月分娩者，说明AMH与早产之间关系比较复杂，不能单纯采用AMH水平来判断。VALDIMARSDOTTIR等[14]研究发现，与对照组相比，PCOS妇女AMH水平较高，而高AMH水平与不良妊娠结局（早产或低出生体质量）风险增加无关。本研究结果显示AMH高水平与早产相关，与以往研究结果不一致，尚须进一步论证。
FET可采用自然周期（natural cycle，NC）方案或HRT周期方案调整内膜进行移植。在NC中排卵后会有黄体形成，而HRT周期因为下丘脑-垂体抑制、外源激素诱导的子宫内膜成熟而无黄体形成。在妊娠早期胎盘尚未形成，黄体是生殖激素的主要来源。因此，推测黄体在子宫内膜转化及胚胎着床早期起着至关重要的作用。尽管有外源性E2和孕酮的支持，但缺乏其他重要黄体相关因子对子宫内膜成熟的促进作用，可能会导致不良妊娠结局。另有观察性研究[15]评估FET周期后新生儿和产妇结局发现，由于缺乏黄体，HRT周期中产后大出血（孕龄大）、早产和妊娠期高血压的发生率明显高于NC和促排卵周期。CONRAD等[16]研究也发现HRT周期有较高的子痫前期发生率（12.8%）和重度子痫后症状（9.6%）。然而本研究中PCOS患者无规律排卵，纳入的研究对象均为HRT周期调整内膜，子痫前期发生率较低（1.3%）。此外，1项接受FET和HRT 6 886例妇女研究[17]显示，HRT组早产率明显高于NC组（OR = 1.78，95%CI：1.39~2.28，P < 0.001）。因此，在接受FET的PCOS患者中早产比子痫前期更值得关注，尤其是对于AMH水平高于90百分位的患者。
综上所述，高水平AMH可能有增加PCOS患者FET周期早产的风险，尤其对于AMH水平高于90百分位患者妊娠晚期加强随访非常必要。本研究属于回顾性研究，研究对象仅为PCOS患者，缺乏非PCOS患者进行对照；另外，未能仅针对单胎妊娠，未排除AMH高水平对PCOS患者子宫容积的影响。今后需系统分析FET周期中可能影响妊娠结局的因素来进一步论证。
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