2022, Vol. 51文章信息
- 宋艺凡, 李娟
- SONG Yifan, LI Juan
- 极早和超早产儿动脉导管未闭外科治疗指征及早期结局
- Surgical indications and early outcomes of patent ductus arteriosus in very and extremely preterm infants
- 中国医科大学学报, 2022, 51(9): 836-840, 844
- Journal of China Medical University, 2022, 51(9): 836-840, 844
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文章历史
- 收稿日期：2022-03-01
- 网络出版时间：2022-08-15 10:01
引用本文 |
动脉导管是维持胎儿血液循环的重要生理通道，由于结构及对收缩机制反应不成熟，多数早产儿动脉导管延迟关闭[1]。经导管持续大量血液分流使肺循环及左心容量负荷增加、体循环灌注减少，即有血流动力学意义的动脉导管未闭（hymodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA），导致肺水肿及肺损伤，从而延长机械通气时间，增加早产儿并发症发生率和死亡风险[2]。动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）发生率随胎龄和出生体质量降低而升高，超早产儿（extremely preterm infants，EPI）达80%~90%[3-5]。关于极早产儿（very preterm infants，VPI）和EPI的PDA管理原则尚有许多争议，但大量分流者仍需及时关闭。机械性关闭对于药物治疗无效、呼吸机依赖或早期脏器功能衰竭者是有效治疗措施，其中外科结扎是常用的治疗方式。然而暂无随机临床研究证明药物治疗失败后hsPDA早产儿可以从中获益，一些早产儿并发症与PDA结扎的因果关系暂不清楚[6-7]。
本研究回顾性分析151例诊断PDA的VPI和EPI临床资料，探讨外科治疗PDA的预测因素，了解外科治疗者预后情况，为合理管理PDA及改善预后提供依据。
1 材料与方法 1.1 研究对象选取2013年1月1日至2020年12月31日于中国医科大学附属盛京医院第二新生儿病房住院并诊断为PDA的VPI和EPI 151例。排除标准：（1）未达出院标准停止治疗；（2）复杂心脏或其他脏器畸形；（3）染色体疾病或先天性遗传性疾病。根据治疗方式分为手术组及非手术组。本研究已获得医院伦理委员会批准（伦理编号：2022PS017K）。
1.2 临床资料 1.2.1 患儿母亲资料收集患儿母亲年龄、孕期疾病（糖尿病、高血压等）、产前类固醇、多胎妊娠、胎膜早破史等。
1.2.2 新生儿资料（1）胎龄、出生体质量、性别、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、复苏方式（气管插管）、最低舒张压、最大脉压差、药物应用情况（肺表面活性物质、布洛芬、利尿剂、正性肌力药）；（2）外科治疗者记录术前呼吸支持方式及通气时间和手术日龄；（3）住院时间、出院时纠正胎龄及是否为宫外生长迟缓（extrauterine growth retardation，EUGR）。
1.2.3 辅助检查心脏超声参数，包括动脉导管直径、主动脉根部（aorta，Ao）内径，左心房（left atrium，LA）内径、左心室舒张末期内径、动脉导管分流速度、房水平分流；胸部正位X线。
1.2.4 早产儿疾病及住院结局新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、肺出血、早发败血症（early onset sepsis，EOS）、晚发败血症（late onset sepsis，LOS）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）及程度、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）（≥Ⅱ期）[8]、经治疗的早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）（Ⅲ~Ⅳ级）[9]、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL），术后并发症（心力衰竭、气胸、乳糜胸、喉返神经损伤等）。
1.3 统计学分析采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料均进行正态性检验，服从正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用M（P25~P75）表示，组间比较采用Mann-Whitey U检验。计数资料以率（%）表示，组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法。多因素分析采用logistic回归分析，并建立受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 2组临床资料比较纳入本研究的早产儿共151例，其中，男86例（57%），女65例（43%），出生胎龄29（25~31）周，出生体质量为1 238（651~2 160）g；VPI 117例（77.5%），EPI 34例（22.5%）。手术组42例（28%），平均手术日龄33（14~75）d，术前平均有创通气时间42（1~67）d，39例（93%）术前不能停止有创通气，3例（7%）为无创通气。非手术组109例（72%），住院期间需有创通气85例（78%）。
手术组胎龄、出生体质量及最低舒张压明显降低；产房复苏比例、最大脉压差、肺表面活性物质、药物（布洛芬、利尿剂及正性肌力药）应用率、心胸比及重度BPD和ROP发生率明显升高。超声提示动脉导管直径、导管直径/体质量、LA内径/Ao内径明显增加，导管分流速度减慢。见表 1。
| Item | Operation group（n = 42） | Control group（n = 109） | P |
| Pregnant women | |||
| Age（x±s，year） | 32±5 | 31±5 | 0.26 |
| Gestational diabetes [n（%）] | 4（10） | 20（18） | 0.18 |
| Gestational hypertension [n（%）] | 11（26） | 26（24） | 0.77 |
| Premature rupture of membranes [n（%）] | 10（24） | 39（36） | 0.16 |
| Antenatal steroids [n（%）] | 14（33） | 31（28） | 0.56 |
| Multiparous [n（%）] | 17（40） | 44（40） | 0.99 |
| Neonatus | |||
| Male [n（%）] | 23（55） | 63（58） | 0.74 |
| Gestational age（x±s，week） | 28±2 | 29±2 | < 0.001 |
| Birth weight [M（P25-P75），g] | 886（725-1 520） | 1 250（1 068-1 865） | < 0.001 |
| SGA [n（%）] | 6（14） | 22（20） | 0.40 |
| Delivery room resuscitation [n（%）] | 23（55） | 35（32） | 0.01 |
| Pulmonary surfactant [n（%）] | 37（88） | 64（59） | < 0.001 |
| Minimum diastolic blood pressure（x±s，mmHg） | 21±3 | 24±4 | < 0.001 |
| Maximum pulse pressure difference（x±s，mmHg） | 32±6 | 27±4 | < 0.001 |
| Ibuprofen [n（%）] | 23（55） | 30（28） | < 0.001 |
| Positive inotropic drug [n（%）] | 18（43） | 17（16） | < 0.001 |
| Diuretic [n（%）] | 24（57） | 23（21） | < 0.001 |
| Total invasive ventilation time（x±s，d） | 42±23 | 10±13 | < 0.001 |
| Total enteral feeding time [M（P25-P75），d] | 39（36-77） | 27（24-53） | < 0.001 |
| Ultrasound | |||
| Conduit diameter（x±s，mm） | 3.7±0.6 | 2.7±1.0 | 0.01 |
| Catheter diameter/weight（x±s，mm/kg） | 3.1±0. | 1.6±0.8 | < 0.001 |
| LA/Ao（x±s） | 1.8±0.3 | 1.4±0.4 | < 0.001 |
| Shunt speed（x±s，m/s） | 2.3±0.6 | 2.7±0.9 | 0.03 |
| Atrial septal defect [n（%）] | 37（88） | 91（83） | 0.76 |
| Left ventricular end diastolic diameter（x±s，mm） | 17.5±2.3 | 16.5±2.7 | 0.05 |
| Maximum cardiothoracic ratio（x±s，%） | 59±4 | 56±4 | < 0.001 |
| Complications and outcomes of preterm infants [n（%）] | |||
| Pneumorrhagia | 8（19） | 9（8） | 0.06 |
| RDS | 34（81） | 75（69） | 0.14 |
| EOS | 3（7） | 10（9） | 0.69 |
| LOS | 9（21） | 26（24） | 0.55 |
| BPD | 38（90） | 70（64） | < 0.001 |
| Mild | 2（5） | 16（15） | 0.22 |
| Medium | 17（40） | 43（39） | 0.93 |
| Severe | 19（45） | 11（10） | < 0.001 |
| NEC | 2（5） | 6（6） | 0.86 |
| ROP | 14（33） | 3（3） | < 0.001 |
| IVH | 2（5） | 2（2） | 0.32 |
| PVL | 6（14） | 17（16） | 0.84 |
| Corrected gestational age at discharge（x±s，week） | 40±3 | 37±2 | 0.09 |
| EUGR [n（%）] | 33（79） | 76（70） | 0.68 |
| Length of stay [M（P25-P75），d] | 87（64-108） | 59（46-94） | < 0.001 |
2.2 外科治疗的VPI与EPI情况比较
EPI最大脉压差及布洛芬治疗率明显升高，手术日龄及出院时纠正胎龄高于VPI。EPI组母孕期高血压、产前类固醇及SGA比例降低，导管分流速度减慢。见表 2。
| Item | EPI（n = 20） | VPI（n = 22） | P |
| Pregnant women [n（%）] | |||
| Gestational diabetes | 2（10） | 2（9） | 0.66 |
| Gestational hypertension | 2（10） | 9（41） | 0.02 |
| Antenatal steroids | 4（20） | 10（45） | 0.03 |
| Multiparous | 10（50） | 15（68） | 0.23 |
| Neonatus [n（%）] | |||
| SGA | 0（0） | 6（27） | 0.01 |
| Delivery room resuscitation | 14（70） | 9（41） | 0.06 |
| Pulmonary surfactant | 19（95） | 18（82） | 0.20 |
| Before operation | |||
| Minimum diastolic blood pressure（x±s，mmHg） | 20±4 | 21±4 | 0.49 |
| Maximum cardiothoracic ratio（x±s，%） | 34±7 | 30±5 | < 0.001 |
| Ibuprofen [n（%）] | 16（80） | 7（32） | < 0.001 |
| Positive inotropic drug [n（%）] | 8（40） | 10（45） | 0.72 |
| Diuretic [n（%）] | 13（65） | 11（50） | 0.33 |
| Operation time [M（P25-P75），d] | 37（32-55） | 26（26-46） | 0.01 |
| Ultrasound | |||
| Conduit diameter（x±s，mm） | 3.6±0.7 | 3.9±0.6 | 0.55 |
| Catheter diameter/weight（x±s，mm/kg） | 3.4±0.7 | 2.9±0.7 | 0.06 |
| LA/Ao（x±s） | 1.8±0.4 | 1.8±0.3 | 0.78 |
| Shunt speed（x±s，m/s） | 2.2±0.7 | 2.4±0.5 | 0.04 |
| Maximum cardiothoracic ratio（x±s，%） | 61±4 | 57±4 | 0.44 |
| Postoperative ventilator withdrawal time [M（P25-P75），d] | 11（6-46） | 6（12-41） | 0.04 |
| EUGR [n（%）] | 19（95） | 19（86） | 0.52 |
| Corrected gestational age at discharge（x±s，week） | 39±3 | 38±2 | 0.04 |
2.3 外科治疗PDA的预测因素
将表 1中P < 0.05的变量进一步行logistic多因素回归分析，结果显示，动脉导管直径/体质量和最低舒张压是外科治疗PDA的预测因素，见表 3。
| Item | OR | 95%CI | P |
| Gestational diabetes | 0.55 | 0.23-1.32 | 0.18 |
| Birth weight | 1.00 | 1.00-1.01 | 0.45 |
| Delivery room resuscitation | 1.49 | 0.10-21.90 | 0.77 |
| Pulmonary surfactant | 0.21 | 0.01-3.78 | 0.29 |
| Minimum diastolic blood pressure | 0.39 | 0.20-0.75 | 0.01 |
| Maximum pulse pressure difference | 1.27 | 0.99-1.62 | 0.06 |
| Ibuprofen | 0.28 | 0.04-2.31 | 0.24 |
| Diuretic | 0.93 | 0.08-10.66 | 0.95 |
| Invasive ventilation | 0.61 | 0.03-11.19 | 0.74 |
| Conduit diameter | 0.53 | 0.06-4.65 | 0.57 |
| Catheter diameter/weight | 1.04 | 1.00-1.07 | 0.03 |
| LA/Ao | 0.86 | 0.06-12.97 | 0.92 |
| Shunt speed | 0.19 | 0.03-1.29 | 0.09 |
| Maximum cardiothoracic ratio | 1.39 | 0.97-2.00 | 0.08 |
2.4 外科治疗PDA预测因素的预测能力（表 4）
| Item | AUC | Critical value | 95%CI |
| Catheter diameter/weight | 0.91 | 2.47 | 0.87-0.96 |
| Minimum diastolic blood pressure | 0.78 | 23.50 | 0.70-0.86 |
以表 3中有统计学差异的变量建立ROC曲线，并计算曲线下面积，结果显示，导管直径/体质量的预测能力最好，最低舒张压预测能力一般。
3 讨论不同国家及地区PDA的治疗原则差别很大。目前保守治疗呈上升趋势，但大量分流者仍需手术治疗。hsPDA的诊断主要基于临床及超声变量并需结合胎龄，临床表现包括特征性心脏杂音、呼吸功能恶化如呼吸机依赖及肺水肿、低血压、喂养不耐受、需要血管活性药或正性肌力药等[10]；超声参数包括导管直径≥1.5~2 mm、LA/Ao≥1.4、左心搏出量 < 200 mL/（kg·min-1）、左肺动脉血流速度 > 20 cm/s等[1-2, 10]。本研究中手术组平均导管直径、导管直径/体质量及LA/Ao均符合文献报道的hsPDA超声标准。导管分流速度与其横截面积成反比，手术组导管分流速度明显低于非手术组，提示该组经导管分流量较大。EPI组导管直径、导管直径/体质量及LA/Ao与VPI组无统计学差异，提示这些超声指标与胎龄无关。
本研究选取VPI和EPI为研究对象，PDA外科治疗率为28%。手术组胎龄及出生体质量更低，产房复苏比例、应用肺表面活性物质、布洛芬、正性肌力药及利尿剂的比例更高，提示该组胎龄影响肺成熟及导管关闭。生后经导管分流导致体循环如肠道及肾脏血流减少即偷盗现象，进而使舒张压降低，收缩压正常或稍增高，脉压差增大[11]。手术组最低舒张压明显降低，脉压差增大。EPI组最大脉压差及术前布洛芬治疗比例明显高于VPI组，提示PDA对EPI血流动力学影响更大。
机械性关闭PDA是改善心肺功能及全身灌注的有效措施，研究[12]报道的治疗指征包括药物治疗失败或用药禁忌、呼吸机依赖或心肺功能恶化者，并需结合心脏超声结果，尚缺乏客观标准。本研究中手术组55%为布洛芬治疗失败，45%存在布洛芬禁忌证，93%术前不能撤离有创呼吸支持。本研究结果显示，导管直径/体质量 > 2.5 mm/kg及最低舒张压 < 24 mmHg可预测PDA外科治疗需求。未见手术本身相关并发症如左喉返神经损伤、出血、乳糜胸和急性血流动力学改变等发生[5]。WEISZ等[7]报道184例经外科治疗hsPDA的EPI资料，未见BPD、重度ROP、死亡或神经发育落后风险增加，手术组病亡率降低。本研究中手术组重度BPD及ROP发生率明显升高，除胎龄及出生体质量所致发育不成熟外，导管分流的血流动力学影响也不容忽视。余早产儿相关并发症在2组间未见统计学差异。
本研究存在一定局限性：（1）单中心研究，入组病例数较少，可能存在偏倚；（2）缺乏连续超声监测；（3）外科治疗指征和结局还受胎龄及其他早产儿疾病影响。
综上所述，动脉导管直径/体质量 > 2.5 mm/kg和最低舒张压 < 24 mmHg增加了VPI和EPI PDA外科治疗的可能性，外科治疗未增加并发症发生率。
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