文章信息
- 赵迪, 王萌, 曹志伟
- ZHAO Di, WANG Meng, CAO Zhiwei
- 腺样体肥大与变应性鼻炎的相关性研究进展
- Correlation between adenoid hypertrophy and allergic rhinitis
- 中国医科大学学报, 2022, 51(6): 543-547
- Journal of China Medical University, 2022, 51(6): 543-547
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文章历史
- 收稿日期:2021-07-17
- 网络出版时间:2022-06-02 8:58
腺样体亦称咽扁桃体,是位于鼻咽顶后壁中线处的淋巴组织。儿童腺样体在正常生理情况下6~7岁发育至最大,青春期后逐渐萎缩,在成人则基本消失。腺样体增生肥大引起鼻塞、张口呼吸、打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停等临床症状时称为腺样体肥大(adenoid hypertrophy,AH)。变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是儿童和青少年最常见的慢性疾病之一,典型症状包括鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流鼻涕等[1]。AH与AR是儿科常见疾病,常在同一患儿中同时出现[2]。近年来研究认为AH与AR的发生相关。本研究主要从流行病学、生理解剖以及发生机制上对AR与AH的相关性进行综述,旨在为AH的特异性免疫治疗提供理论基础及指导。
1 AH与AR流行病学的相关性研究[3]显示,我国儿童AR患病率为15.79%。其中,华中地区患病率最高,为17.20%;华东地区患病率最低,为13.94%,并呈逐年升高趋势。一项对AR患儿的研究[4]显示,AR中合并AH的患儿占46.4%,并且75.8%AR患者出现鼻塞症状。EVCIMIK等[5]对1 322例变应性疾病(AR、哮喘、变应性皮炎)患儿研究发现,164例(12.4%)合并AH,高于同期无变应性疾病的儿童(3例,3%)。王子熹等[6]发现伴AR的AH患儿鼻咽镜下表现更重,因此应重视变态反应对AH患儿临床表现的影响。AH与AR均是引起儿童鼻塞的重要原因,且容易同时存在,临床上很难通过症状互相鉴别。因此,对疑似AH患儿应该警惕AR的发生。
2 AH与AR生理解剖的相关性 2.1 解剖位置的影响腺样体位于鼻腔后部,与鼻黏膜临近,因此鼻黏膜炎症产生的分泌物可经由鼻腔对其产生反复刺激,当AR合并鼻后滴漏综合征时,后流鼻涕对腺样体的刺激加重更易导致肥大[7]。反之,肥大的腺样体堵塞后鼻孔,影响鼻腔鼻窦通气引流,鼻腔分泌物引流不畅,各类变应原、病原体在鼻腔内蓄积,会进一步加重局部过敏和感染[8]。但也有学者认为当AH出现鼻塞时,空气不经鼻吸入,能有效减少AR打喷嚏、流清涕的典型症状,仅表现为睡觉鼻塞和时常搓鼻(有时揉眼睛)。EREN等[9]也发现了这种负相关关系,并认为AH 4~7岁时发生率最高,而AR发生率随年龄增长而增加,年龄可能是影响AH和AR之间相关关系的因素。
2.2 鼻黏膜纤毛清除能力鼻黏膜纤毛清除能力是呼吸道中重要的保护功能,是抵御吸入性物质的第一道屏障,在人体非特异性免疫机械性防御机制中起着重要的作用。MIKOLAJCZYK等[10]研究发现,AR患者的鼻黏膜纤毛清除时间(mucociliary clearance time,MCT)明显长于正常人群,且AR程度越重,清除时间越长。毛敏等[11]发现AH患儿MCT也长于正常儿童。因此,AR与AH都可以影响鼻黏膜纤毛清除能力。鼻黏膜纤毛清除系统可按一定的速度转运和清除有害微生物,防止致病菌生长繁殖。肥大的腺样体阻碍鼻腔鼻窦引流,导致有害微生物聚集、滋生,致使黏膜结构和功能受损,从而影响鼻黏膜纤毛清除能力。一项对AH伴AR患儿行腺样体切除术的研究[8]发现,腺样体切除术能有效改善AR患儿的鼻黏膜纤毛清除能力,从而改善患儿AR症状,提高患儿生活质量。因此,AR与AH在生理解剖层面上具有相关性,腺样体切除术可能改善AR患儿预后。
3 AH与AR发病机制的相关性儿童AR是易感患儿接触变应原后主要由特异性IgE介导的鼻黏膜非感染性炎症疾病[12-13]。正常情况下机体通过天然免疫和获得性免疫相互作用来抵御外来微生物。外来变应原首次突破组织屏障进入人体后,鼻黏膜肥大细胞表面会产生特异性IgE受体。变应原二次进入致敏个体后可与这种高亲和力IgE受体(FcεRI)结合,肥大细胞分泌炎症介质刺激鼻黏膜的感觉神经末梢和血管,兴奋副交感神经,发生速发相反应,产生如打喷嚏、流鼻涕等临床症状。另一方面,组胺等炎症介质募集和活化嗜酸性粒细胞、辅助性T(T helper,Th)2细胞、淋巴细胞等免疫细胞,导致炎症介质进一步释放,炎症反应持续和加重,发生迟发相反应,鼻黏膜可出现明显组织水肿导致鼻塞。目前,AH的发病机制尚不明确,腺样体作为黏膜相关免疫淋巴组织,含有各个发育阶段的淋巴细胞(B细胞、T细胞等),既有体液免疫作用,也有细胞免疫作用。因此,从免疫作用分析有助于发现AH与AR的相关性。
3.1 AH与变应性炎症有关外来物质进入人体后免疫系统作出应答来维持体内稳态,但是如果这种应答超出了正常范围即为变态反应。AR是由IgE介导的Ⅰ型变态反应,嗜酸性粒细胞是变态反应中的核心效应细胞。通过观察腺样体/扁桃体中嗜酸性粒细胞数量可以确定患者是否处于变应性状态[14]。研究[15-16]发现,AR伴AH患儿血清与腺样体组织中的嗜酸性粒细胞数量明显高于单纯AH组,而且AR症状愈严重,腺样体中嗜酸性粒细胞水平愈高。另外,一些研究[17-18]发现,腺样体组织中存在特异性IgE抗体,且阳性率高于血清中。有研究[19]通过免疫荧光法在腺样体组织中发现了与IgE结合的肥大细胞,同样提示AH与变应性炎症息息相关。
白三烯作为典型炎症介质,不仅参与AR发病过程,在AH中也发挥作用。半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs)是白三烯重要的代谢产物,可通过CysLT-1、CysLT-2受体发挥作用。研究[20]发现AH患儿中CysLT-1受体在各组腺样体组织中均有表达,腺样体肥大程度越高,CysLT-1受体的表达越显著。当CysLTs与CysLT-1受体结合时,可发生一系列气道反应,引起组织水肿、血管通透性增加,进一步加重嗜酸性粒细胞浸润,造成AH[21]。白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)是白三烯的另一类代谢产物,它通过激活白三烯受体发生作用,研究[22-23]发现,AH患儿的外周血及腺样体组织中LTB4明显升高,且LTB4升高程度与AH程度呈正相关。因此,孟鲁司特钠作为白三烯受体拮抗剂不仅对AR具有良好的治疗效果,对AH也具有良好的治疗效果[24-25]。
3.2 Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)表达增多鼻黏膜在长期病原微生物刺激下能产生TLR4细胞,通过激活细胞内信号传导途径启动天然免疫,TLR介导的信号通路与AR的发病密切相关[26]。TLR是介导天然免疫的古老家族,它可以识别相应抗原,启动细胞内信号通路,诱导细胞因子表达,从而参与免疫过程[27]。TLR是模式识别受体,在多种细胞中表达,包括上皮细胞、树突细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞等。当微生物激活TLR后,可诱导促炎和免疫调节的关键细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)以及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)释放[28]。有研究[29]在AR患者中发现TLR4、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子呈高表达状态,提示AR患者体内TLR4/NF-κB信号通路被激活,机体免疫性炎症反应发生,参与AR的发生发展的过程。同时,GANKOVSKAYA等[30]在AH患儿的鼻黏膜及腺样体中发现了TLR2与TLR4的高表达。因此,TLR表达增多,启动天然免疫,导致免疫性炎症发生是AH发生发展的可能机制,AR与AH在此层面上具有一致性。
3.3 Th细胞平衡失调Th细胞是参与特异性免疫的T淋巴细胞,它的表面有抗原接受器,可以辨识抗原呈递细胞(antigen-presenting cells,APC)的Ⅱ类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)呈递的抗原片段。APC处理沉积在鼻黏膜上的抗原后,将抗原以Ⅱ类MHC分子方式呈递给Th细胞;B细胞也可以利用其表面的免疫球蛋白与抗原直接结合并呈递给Th细胞,诱导特异性免疫发生。同时,Th细胞可通过释放一系列细胞因子调节免疫与炎症反应,其平衡变化与AR的发生发展有紧密联系。
3.3.1 Th1/Th2平衡失调Th细胞根据分泌细胞因子的不同分为各种亚群,如Th1、Th2、Th17、Treg细胞等[31]。Th1细胞产生IL-2及IFN-γ,主要介导细胞免疫反应。Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13,负责介导体液免疫反应。两者通过其产生的细胞因子可以相互抑制。越来越多的学者[32]认为AR是以IgE介导的以Th1/Th2免疫失衡为特点的一种免疫性疾病。同样,有学者[33]对AH中Th1/Th2细胞因子进行研究发现,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)患儿Th1细胞因子IFN-γ水平较正常儿童显著下降。张爱英等[34]对AH主要并发症——分泌性中耳炎(otitis media with effusion,OME)的研究显示,OME组患儿腺样体组织及中耳积液中IL-5的浓度高于单纯AH组,提示中耳微环境及腺样体组织中存在以IL-5分泌异常增高为特征的Th2反应,他们既往研究认为,OME患儿腺样体中Th2型细胞因子IL-6高表达,结果同样证实上述观点。因此,与AR一样,腺样体局部Th1、Th2细胞亚群的变化对AH发病有重要意义。
3.3.2 Th17/Treg平衡失调Treg细胞是体内存在的具有免疫抑制作用的T淋巴细胞亚群,它能够分泌IL-4、IL-10和TGF-β,参与自身免疫耐受的调节、移植免疫、肿瘤免疫等。Th17细胞也是一类独立于Th1细胞、Th2细胞的细胞亚群,具有独立的分化和发育调节机制,并特异性地产生IL-17,其在介导炎症反应、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥中发挥重要调节作用。二者的动态平衡可能与机体发生适当强度的免疫应答密切相关,并且与Th1细胞、Th2细胞一样,Treg细胞与Th17细胞的分化也可以互相抑制。研究[35]发现,AR患者中炎性细胞因子IL-17水平明显升高,IL-10水平明显降低。Treg细胞减少提示变应性炎症发生,常伴随Th2细胞的增加,Th17/ Treg可通过影响Th1/Th2细胞因子水平间接参与AR发展进程。一项对于腺样体/扁桃体肥大术后复发患儿的研究[36]发现,复发组患儿的腺样体/扁桃体组织中FoxP3+细胞(Treg)更少,GATA3+细胞(Th2)更多。SADE等[37]研究发现Th17/Treg比值降低对AH的发生有重要意义,比值越低,AH程度越高。而倪坤等[38]就86例OSAHS患儿外周血及腺样体组织中的Th17、Treg含量进行研究,结果提示外周血及腺样体组织中Th17/Treg比值在AH组均增加且与肥大程度正相关。两者结果不一致的原因可能是病程及全身Th17/ Treg比例对局部Th17/Treg的影响所致。总之,Th17/ Treg平衡失调既影响着AR发病过程,又与AH发病机制相关。然而,已有研究[30]同样发现许多其他免疫细胞和细胞因子,Th其他亚型Th9、Th22、ThGM-CSF等与Treg的相互作用构成了更加复杂的免疫调控网络。因此,从免疫细胞及细胞因子水平研究AR与AH的相关性有助于明确其发病分子机制,同时发现治疗的新作用靶点。
近年来,变应性疾病发生率逐渐升高,由过敏导致的AH检出率增加。对AH患儿进行诊治时应警惕AR的发生,及时调整治疗方案,进而改善患儿预后。同时,早期对AH患儿进行过敏原检测,及时调整患儿饮食结构并远离过敏原,有助于从根源上预防AH与AR的发生。AH具体发病机制尚不清楚,希望未来从与之相关的变应性疾病入手,在流行病学、发病机制等方面进一步深入研究论证。
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