川崎病也称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身非特异性血管炎为主要病理改变的急性热性出疹性疾病，可累及全身各系统的中小动脉，引起多系统并发症，以冠状动脉病变为主，是儿童后天获得性心脏病的重要病因^[1]。肝脏血管丰富，也是川崎病易累及的器官之一，但目前对川崎病导致的肝功能损害的研究较少。本研究回顾性分析940例川崎病患儿的临床资料，探讨川崎病合并肝功能损害的临床特点、相关因素和预后等，以指导临床诊断和治疗。

1 材料与方法 1.1 临床资料

收集2019年1月至2020年12月我院小儿消化科和小儿心脏科收治的940例川崎病患儿的临床资料。其中，男583例，女357例，男女比例为1.6∶1；年龄为1个月~14岁，平均2岁5个月，以婴幼儿发病为主，约占80.4%。92例（9.8%）患儿存在静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）无反应，62例（6.6%）合并冠状动脉病变。根据肝功能指标是否异常，分为肝功能正常组（n = 583）和肝功能损害组（n = 357）。

1.2 诊断标准和排除标准

川崎病诊断标准参照美国心脏协会2017年发布的川崎病诊治指南^[2]。肝功能损害诊断标准：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（asparate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）、总胆红素其中一项或多项异常。冠状动脉扩张诊断标准：Z值2~ < 2.5，或初始Z值< 2，随访中下降幅度≥1；小型冠状动脉瘤诊断标准：Z值2.5~ < 5；中型冠状动脉瘤诊断标准：Z值5~ < 10；巨大冠状动脉瘤诊断标准：Z值≥10。IVIG无反应定义为初次应用IVIG治疗后48 h仍持续发热（体温 > 38 ℃），或给药2~7 d后再次发热，并仍至少有一项川崎病的临床表现。排除标准：（1）既往有肝功能异常史；（2）合并肝炎病毒、巨细胞病毒等嗜肝病毒感染；（3）合并其他全身性疾病或代谢性疾病。

1.3 观察指标

比较肝功能正常组和肝功能损害组患儿的临床特点，包括性别、年龄、治疗前发热天数、住院天数、是否发生IVIG无反应、冠状动脉病变，实验室检查包括白细胞（white blood cells，WBC）计数、血小板（paltelet，PLT）计数、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、ALT、AST、GGT、总胆红素等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件对数据进行分析。计量资料用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用率表示，采用χ²检验进行比较；多因素分析采用logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 川崎病合并肝功能损害患儿的临床特点

940例川崎病患儿中，合并肝功能损害357例。其中，男215例，女142例，男女比例1.51∶1；年龄1个月~14岁，平均年龄2岁6个月，≤1岁75例（21.0%），> 1~3岁207例（58.0%），> 3~6岁60例（16.8%），≥6岁15例（4.2%）。肝功能异常指标以ALT升高多见，共301例（84.3%），其中2倍以内升高134例（44.5%），2~5倍升高111例（36.9%），5倍以上升高56例（18.6%）。其次为AST升高（215例，22.9%）、GGT升高（207例，22.0%）、总胆红素升高（43例，4.6%）。合并肝功能损害患儿多无特异性临床表现，仅少数患儿表现为黄疸和肝脾大。

2.2 2组患儿临床特点和实验室检查结果的比较

2组患儿性别、年龄、WBC计数、ESR的差异无统计学意义（P > 0.05）。肝功能损害组CRP、ALT、AST、GGT、总胆红素、住院天数、IVIG无反应和冠状动脉病变发生率高于肝功能正常组（P < 0.05），PLT计数低于肝功能正常组（P < 0.05），治疗前发热天数短于肝功能正常组（P < 0.05）。见表 1。

2.3 IVIG无反应的影响因素

以IVIG无反应为因变量，将WBC计数、PLT计数、CRP、ALT、AST、GGT、总胆红素作为自变量，进行多因素logistic回归分析。结果发现，总胆红素升高是IVIG无反应的危险因素（OR = 1.029，95% CI：1.006~1.052，P < 0.05）。

3 讨论

近年来川崎病发病率在很多国家，尤其是亚洲国家，呈逐年上升趋势^[3]。川崎病主要并发症为冠状动脉病变，包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄和闭塞等，是影响川崎病预后的主要因素。未经治疗的急性川崎病患儿约15%~25%发生冠状动脉瘤，于发病前10 d内应用IVIG可将冠状动脉瘤的发病率降低至5%^[4]。除冠状动脉，川崎病可引起其他脏器如肝脏、脾脏、胃肠道、肺和肾脏中的中等肌性动脉广泛而多样受累。虽然肝脏疾病不是川崎病发病或死亡的重要原因，但亚临床肝炎很常见，肝脏受累范围从无症状的肝酶升高到严重的胆汁淤积性肝炎和（或）胆囊积液^[5]。

川崎病引起肝功能损害的发病机制尚不清楚，目前认为与全身炎症、中小血管炎、继发于心肌炎的充血性心力衰竭、非甾体抗炎退热药、毒素介导等因素有关^{[2, 6]}。在川崎病急性期，由于细胞因子激活的自然杀伤细胞在血管内皮及肝窦处聚集，导致肝细胞损伤和血管内皮损伤^[7]。AMANO等^[8]对37例川崎病患者进行尸检，发现6例患者肝脏病理表现为血管炎，窦道和门静脉区的炎症细胞浸润（主要是多核细胞和嗜酸性粒细胞）、库普弗细胞增殖和（或）肿胀、脂肪变性。对并发胆汁淤积的川崎病患儿进行肝活检，电子显微镜下发现巨型线粒体，可能由于线粒体DNA、细胞膜和蛋白质的氧化损伤导致分裂受损，因此氧化应激可能在肝功能异常的发病机制中发挥作用^[9]。在川崎病急性期，血清胆汁酸水平显著升高，应用IVIG治疗后逐渐降至正常，可能是胆固醇合成增加或细胞因子激活对胆道系统、胆管细胞的损伤所致^[10]。

本研究对940例川崎病患儿进行回顾性分析，发现肝功能损害主要发生于疾病早期，357例患儿存在至少1项肝功能指标异常，占比为38.0%，低于目前国内外报道的45.4%~56.9%^{[6, 11]}。其原因可能是低白蛋白血症有较多影响因素，如炎症过程白蛋白合成减少、毛细血管渗透性增高、激素或细胞因子介导下白蛋白进入组织间液内增多等^[12]，故本研究未将低白蛋白患儿计入肝功能损害组。肝功能损害以ALT升高最常见，可能由于ALT主要存在于肝细胞的细胞质中，AST主要存在于肝细胞线粒体中，肝细胞轻度受损时，ALT更容易快速释放入血。肝功能损害组患儿治疗前发热天数更短，住院时间更长，具有较高的CRP水平，提示肝功能可能在某种程度上反映全身炎症的严重程度。因此，应重视儿童肝功能的检查，使疾病得到早期诊断和治疗。

IVIG治疗被认为在川崎病急性期有效，尽管使用了标准的IVIG方案，仍有20%~30%的患儿出现IVIG无反应，且持续发热患儿发生冠状动脉瘤的风险较大^[13]。因此，预测IVIG无反应的相关因素在临床工作中非常重要。本研究发现，肝功能损害组患儿IVIG无反应发生率较高，多因素logistic回归分析显示，高胆红素血症是引起IVIG无反应的危险因素，与之前的研究^[6]结果一致。另有学者提出，AST≥100 U/L、中性粒细胞百分比≥80%、年龄 < 1岁、CRP≥100 mg/L、PLT ≤300×10⁹/L及血钠 < 133 mmol/L是引起急性期川崎病IVIG不反应的高危因素^[14]。国内也有多项研究^[15]发现肝功能损害患儿发生IVIG无反应的比例更高，IVIG无反应患儿更易发生冠状动脉病变，故肝功能尤其是ALT是IVIG无反应的易感因素之一。因此，肝功能障碍被认为是影响预后的因素之一，临床医生应重视肝功能检查，以减少并发症，改善预后。