2022, Vol. 51
表1(Table 1)
71例急性敌草快中毒患者死亡危险因素分析
文章信息
- 王韫文, 赵敏
- WANG Yunwen, ZHAO Min
- 71例急性敌草快中毒患者死亡危险因素分析
- Analysis of risk factors for death in 71 cases of diquat poisoning
- 中国医科大学学报, 2022, 51(3): 203-208
- Journal of China Medical University, 2022, 51(3): 203-208
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文章历史
- 收稿日期：2021-03-11
- 网络出版时间：2022-01-13 11:20
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王韫文, 赵敏.
71例急性敌草快中毒患者死亡危险因素分析[J]. 中国医科大学学报, 2022, 51(3): 203-208.
WANG Yunwen, ZHAO Min. Analysis of risk factors for death in 71 cases of diquat poisoning[J]. Journal of China Medical University, 2022, 51(3): 203-208.
71例急性敌草快中毒患者死亡危险因素分析
中国医科大学附属盛京医院急诊科, 沈阳 110004
摘要：目的 探讨急性敌草快中毒患者死亡的危险因素。方法 回顾性分析2015年6月至2020年9月中国医科大学附属盛京医院急诊科收治的71例急性敌草快中毒患者的临床资料。依据随访结果将患者分为存活组和死亡组，对比2组患者的一般资料和实验室检测结果，采用logistic回归分析急性敌草快中毒患者死亡危险因素，并通过受试者操作特征（ROC）曲线评价其预测死亡的效能。结果 71例患者中，男46例，女25例，平均年龄（41.25±15.78）岁，存活组46例，死亡组25例，死亡率36%。2组性别、年龄、服药时间、白细胞计数、凝血酶原时间、D-二聚体、肌钙蛋白Ⅰ、动脉氧分压、血液实际碳酸氢盐、乳酸等无统计学差异。影响急性敌草快中毒患者死亡的单因素有服药剂量、尿液敌草快浓度、血清肌酐、尿素、谷草转氨酶、SIRS评分和APACHEⅡ评分（P < 0.05），服药剂量、尿液敌草快浓度、血清肌酐值与APACHEⅡ评分是急性敌草快中毒患者死亡的独立危险因素（P < 0.05）。结论 急性敌草快中毒死亡率高，服药剂量、尿液敌草快浓度、血清肌酐值与APACHEⅡ评分是急性敌草快中毒死亡的危险因素，APACHEⅡ评分可帮助临床医生更准确地预测敌草快中毒患者的预后。
Analysis of risk factors for death in 71 cases of diquat poisoning
Department of Emergency, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China
Abstract: Objective To explore the risk factors associated with death in patients presenting as acute cases of diquat poisoning. Methods Clinical data of 71 patients with acute diquat poisoning were collected from the Emergency Department of Shengjing Hospital of China Medical University, from June 2015 to September 2020; the data were then retrospectively analyzed. The patients were then divided accordingly into survival and death groups, based on clinical outcomes determined upon follow-up. General data and test results were compared between the two groups. Logistic regression was used to conduct multivariate analysis for risk of death among patients with acute diquat poisoning; the efficacy of these variables in predicting death was evaluated by a receiver operating characteristic curve. Results All 71 patients were included in the study, including 46 males and 25 females, with an average age of 41.25±15.78 years old. Among them, 46 were in the group that survived(64%), and 25 were in the group that died(36%). The overall mortality rate was 36%. The individual factors affecting death of the patients with acute diquat poisoning were toxic dose exposure, urinary diquat concentration, serum creatinine, blood urea, aspartate transaminase, SIRS scores, and APACHEⅡ scores(P < 0.05). Conclusion The mortality rate of patients with acute diquat poisoning is high. Toxic dose exposure, urinary diquat concentration, serum creatinine, SIRS scores, and APACHEⅡ scores are the risk factors for death among patients with acute diquat poisoning. Furthermore, APACHEⅡ scores can help clinicians predict the prognosis of patients with diquat poisoning more accurately.
敌草快（diquat，DQ），化学名称为1，1’-亚乙基-2，2’-联吡啶二溴盐，是全球第三大灭生性除草剂，与百草枯（paraquat，PQ）同属一类，均为联吡啶类除草剂。因PQ水溶剂对人畜均有较强毒性，2016年7月1日起国内已全面停止销售和使用[1]。随着DQ逐渐广泛应用于农业生产中，其中毒人数较前明显增多。
DQ中毒病死率高，且目前暂无特效治疗方法，已成为现代中毒治疗学的研究热点之一。DQ中毒患者大多死于多器官衰竭，尤以肾脏衰竭为主。目前国内外缺乏针对DQ中毒患者进行的较大样本的系统临床特征分析。
本研究收集了2015年6月至2020年9月共5年期间我院急诊科接诊的71例DQ中毒患者的临床资料，系统调查并分析了临床特征与死亡危险因素，旨在为临床上早期识别危重症患者、防治急性DQ中毒提供依据。
1 材料与方法 1.1 研究对象2015年6月至2020年9月中国医科大学附属盛京医院急诊科共收治急性DQ中毒患者80例，收集其临床资料。纳入标准：急性DQ中毒，服毒至就诊时间≤72 h。排除标准：既往有呼吸系统、心脏、肝脏或肾脏疾病者；未能完整提供一般信息和临床资料者；患者本人拒绝救治，自行签字离院者。
依据排除标准排除无法提供服药时间患者3例，既往肾功能不全患者3例，既往肝功能不全患者2例，既往慢性阻塞性肺疾病患者1例，余71例患者纳入研究。
71例患者中，男31例，女40例，年龄17~65岁，平均（41.25±15.78）岁。来院时服药时间1.5~72 h，平均（13.19±10.25）h。患者所服DQ为20%水溶剂，服药量3~400 mL。
1.2 方法患者入院后立即采用碳酸氢钠/连二亚硫酸盐法检测尿液DQ浓度[2]。留取患者尿液10 mL，先后加入碳酸氢钠粉末（2 mg）和连二亚硫酸氢钠粉末（50 mg），充分摇匀，即刻比对半定量比色卡。DQ与连二亚硫酸盐反应产生颜色变化，呈黄绿色，而PQ则呈蓝紫色变化。颜色越深，表示尿中DQ浓度越高，见图 1。
|
| 图 1 尿敌草快浓度判定标准 Fig.1 Determination standard of the urine diquat concentration |
患者入院后均立即完善相关实验室检查，包括血细胞分析、肝功能、肾功能、肌钙蛋白、凝血五项、乳酸、血气分析等。
对所有患者均给予补液、抗炎、利尿，保护胃肠道黏膜，大剂量糖皮质激素冲击，保护重要脏器及营养支持治疗等。第一时间对未洗胃患者行洗胃及导泻治疗。同时尽早行血液灌流治疗，应用血液灌流器（330-Ⅱ，珠海健帆生物科技股份有限公司），当日灌流4罐（2 h/罐），次日灌流3罐，连用2 d，并在每日灌流结束后对患者尿液DQ浓度进行监测。
本研究为回顾性调查研究。统计患者的年龄、性别、服药剂量、服药至来院时间，以及入院后实验室检查结果等，并计算患者的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）评分、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）、急性生理与慢性健康评估（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）评分。
分别于患者出院后1个月和2个月时进行电话随访，以了解其生存及出院后状况。依据在院情况及随访期间是否死亡，将患者分为存活组（n = 46）和死亡组（n = 25），比较2组的一般资料、炎症程度及脏器功能等。
1.3 统计学分析采用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验进行组间比较；不符合正态分布者以M（P25~P75）表示，采用两独立样本的Mann-Whitney U检验比较。计数资料组间比较采用χ2检验。单因素分析采用二元logistic回归模型。诊断价值应用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及曲线下面积（area under carve，AUC）描述及比较，分析最佳截断值及指标的预测效能。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 2组患者临床资料比较 2.1.1 性别、年龄及服药时间2组患者性别、年龄、服药时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
表 1 存活组与死亡组性别、年龄及服药时间比较
Tab.1 Comparison of sex, age and duration of medication between survival group and death group
| Item | Survival group（n = 46） | Death group（n = 25） | P |
| Gender（male/female） | 21/25 | 10/15 | 0.110 |
| Age（x±s，year） | 40.24±13.89 | 43.60±14.79 | 0.345 |
| Time（x±s，h） | 8.94±2.87 | 10.08±5.17 | 0.669 |
2.1.2 服药剂量与尿液DQ浓度
存活组患者服药剂量与尿液DQ浓度均低于与死亡组[20（10~80）mL vs 120（100~150）mL；（1.48±0.91）μg/L vs（3.00±1.18）μg/L]，差异均有统计学意义（P < 0.01）。
结果还显示，服药剂量≤10 mL的21例患者经治疗后全部存活，存活率100%；> 100 mL的17例患者中，仅3例经救治后存活，存活率17%。提示随着服药剂量的增加，死亡率逐渐增高，救治存活率明显降低，见表 2。本研究还发现，随着尿液中DQ浓度的升高，患者的死亡率明显增加，见表 3。
表 2 不同服药剂量患者的预后比较
Tab.2 Comparison of prognosis among patients exposed to different toxic doses
| Toxic dose（mL） | Survival group[n（%）] | Death group[n（%）] | Total |
| ≤10 | 21（100.0） | 0（0） | 21 |
| > 10-30 | 7（87.5） | 1（12.5） | 8 |
| > 30-60 | 9（75.0） | 3（25.0） | 12 |
| > 60-100 | 6（46.1） | 7（53.9） | 13 |
| > 100 | 3（17.6） | 14（82.4） | 17 |
表 3 不同尿液敌草快浓度中毒患者的最终预后比较
Tab.3 The final prognosis of diquat poisoning among patients exposed to different urine diquat concentration
| Urine diquat concentration（μg/L） | Survival group[n（%）] | Death group[n（%）] | Total |
| < 3 | 4（100.0） | 0（0） | 4 |
| 3- < 10 | 23（95.8） | 1（4.2） | 24 |
| 10- < 30 | 7（58.3） | 5（41.7） | 12 |
| 30- < 100 | 8（47.1） | 9（52.9） | 17 |
| ≥100 | 3（23.1） | 10（76.9） | 13 |
2.1.3 实验室检查结果
存活组和死亡组患者的白细胞计数、谷丙转氨酶、凝血酶原时间、D-二聚体、肌钙蛋白Ⅰ、动脉氧分压、动脉二氧化碳分压、实际碳酸氢根、碱剩余、乳酸无统计学差异（P > 0.05）。存活组患者的血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素和谷草转氨酶值低于死亡组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 4。
表 4 存活组与死亡组实验室检查结果比较[M（P25~P75）]
Tab.4 Comparison of laboratory examination results between survival group and death group [M (P25-P75)]
| Item | Survival group（n = 46） | Death group（n = 46） | P |
| Scr（μmol/L） | 62.8（49.2-84.0） | 223.1（124.2-341.5） | 0.006 |
| Urea（mmol/L） | 4.8（2.8-7.8） | 19.5（9.7-28.6） | 0.045 |
| AST（U/L） | 25.0（18.0-47.0） | 161.0（45.5-312.5） | 0.003 |
| WBC（×109/L） | 11.1（9.2-17.7） | 18.4（9.8-22.8） | 0.071 |
| ALT（U/L） | 40.0（25.0-82.3） | 85.0（48.5-192.0） | 0.061 |
| TnI（μg/L） | 0.01（0.01-0.01） | 0.01（0.01-0.01） | 0.765 |
| PT（s） | 11.9（11.0-12.7） | 12.0（11.3-15.2） | 0.108 |
| DD（μg/L） | 187.5（99.8-397.5） | 263.0（164.5-406.0） | 0.076 |
| PaO2（mmHg） | 97.0（91.0-105.5） | 97.0（91.5-105.5） | 0.990 |
| PaCO2（mmHg） | 34.03±4.67 | 32.67±5.50 | 0.276 |
| cHCO3-（mmol/L） | 23.0（20.8-24.2） | 22.6（16.6-23.9） | 0.193 |
| BE（mmol/L） | -0.7（-2.9-0.6） | -0.8（-5.9-0.2） | 0.286 |
| Lac（mmol/L） | 1.8（1.3-2.7） | 2.4（1.5-3.3） | 0.204 |
| Scr，serum creatinine；AST，aspartate transaminase；WBC，white blood cell；ALT，alanine transaminase；TnⅠ，troponin Ⅰ；PT，prothrormbin time；DD，d-dimer；BE，base excess；Lac，lactic acid. | |||
2.1.4 SIRS评分、SOFA评分及APACHEⅡ评分
患者入院后依据生命体征与实验室结果进行SIRS、SOFA、APACHEⅡ评分并比较。结果如表 5所示，存活组SIRS评分和APACHEⅡ评分均低于死亡组，差异有统计学意义（P < 0.01），但2组SOFA评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
表 5 存活组与死亡组SIRS评分、SOFA评分及APACHEⅡ评分比较
Tab.5 Comparison of SIRS score, SOFA score, APACHEⅡ score between survival group and death group
| Item | Survival group（n = 46） | Death group（n = 25） | P |
| SIRS score | 2.0（1.0-3.0） | 3.0（2.0-4.0） | < 0.01 |
| SOFA score | 2.0（1.0-2.0） | 2.0（2.0-3.0） | > 0.05 |
| APACHEⅡ score | 2.0（2.0-4.0） | 7.0（6.0-9.0） | < 0.01 |
2.2 急性DQ中毒死亡的独立危险因素分析
为剔除混杂因素影响，将上述单因素分析差异有统计学意义的各变量进一步纳入多元logistic回归方程进行分析。结果显示，服药剂量、尿液DQ浓度、Scr值及APACHEⅡ评分是急性DQ中毒死亡的独立危险因素，谷草转氨酶值、SIRS评分未纳入方程中，见表 6。
表 6 急性DQ中毒死亡的多因素logistic回归分析
Tab.6 Multivariate logistic regression analysis of death from acute diquat poisoning
| Variable | B | SE | P | EXP（B） |
| Toxic doses | 0.026 | 0.014 | 0.048 | 1.026 |
| Urine diquat concentration | 1.303 | 0.615 | 0.034 | 3.682 |
| Scr | 0.009 | 0.004 | 0.042 | 1.009 |
| AST | 0.961 | 0.031 | 0.452 | 0.999 |
| APACHEⅡ score | 0.461 | 0.193 | 0.017 | 1.586 |
| SIRS score | 0.461 | 0.573 | 0.093 | 2.615 |
2.3 ROC曲线分析
绘制ROC曲线并进行分析，结果如表 7、图 2所示，APACHEⅡ评分、Scr值、服药剂量与尿液DQ浓度预测急性DQ中毒死亡的ROC曲线下面积分别为0.879、0.804、0.877、0.853，APACHEⅡ评分预测DQ中毒死亡的AUC最大，对预后的判断优于其他指标。
表 7 APACHEⅡ评分、血清肌酐值、服药剂量、尿液DQ浓度的ROC曲线分析
Tab.7 ROC curve analysis of APACHEⅡ score, Scr, toxic doses and urine diquat concentration
| Indicator | AUC | Standard error | P | 95%CI | Youden index | Sensitivity | Specificity | PPV（%） | NPV（%） | Accuracy（%） |
| APACHEⅡ score | 0.879 | 0.049 | < 0.001 | 0.783-0.975 | 0.749 | 0.880 | 0.869 | 88 | 93 | 90 |
| Scr | 0.804 | 0.062 | < 0.001 | 0.683-0.925 | 0.652 | 0.761 | 0.891 | 79 | 87 | 84 |
| Toxic doses | 0.877 | 0.043 | < 0.001 | 0.792-0.962 | 0.673 | 0.760 | 0.913 | 71 | 88 | 86 |
| Urine diquat concentration | 0.853 | 0.051 | < 0.001 | 0.752-0.953 | 0.644 | 0.840 | 0.804 | 70 | 90 | 82 |
| PPV，positive predictive value；NPV，negative predictive value. | ||||||||||
|
| 图 2 预测死亡的ROC曲线图 Fig.2 ROC curve for predicting death |
3 讨论
作为PQ的有效替代品，近年来DQ逐步广泛应用于农业生产中。研究[3]表明，DQ的利用率和药效与PQ相当，且比PQ更环保。DQ中毒病例在临床工作中也越来越常见。目前，关于DQ中毒的流行病学、毒代动力学、临床诊治方面的相关报道[4]较少，缺乏相对大样本数据的研究。大多数DQ中毒患者为故意摄入浓缩DQ液体制剂，导致肝、肾、心脏和胃肠道并发症，进而危及生命。另外，DQ也可通过接触肺、眼或皮肤途径产生毒性反应。DQ在胃肠道的吸收较差（10%）[5]，且由于食物和肠道微生物可对DQ起降解作用，使胃肠道的吸收进一步减少。DQ具有亲水的特性，因此在肺部和皮肤的吸收比并不高[6]。目前的研究[7-8]认为DQ的主要中毒机制与氧化还原反应有关，即通过产生活性氧自由基和活性氮自由基，引起氧化应激，从而导致细胞死亡。
DQ中毒起病急，且无特效解毒剂，第一时间准确判断患者的病情对于中毒的救治非常重要。本研究通过回顾性研究2015年至2020年在中国医科大学附属盛京医院就诊的71例DQ患者的临床资料，探讨了中毒死亡的相关危险因素。结果发现，患者服用中毒药物剂量越多，尿中DQ浓度越高，预后越差。然而在实际临床工作中，部分患者由于表述障碍，隐瞒病情或意识不清等原因，无法阐述确切的服药剂量，因而单凭服药剂量判断患者病情及预后并不完全准确。DQ中毒患者大多来自农村，由于条件所限，通常难以检测尿液DQ浓度，而且由于DQ中毒患者早期易伴有肾功能异常，发生排尿困难或无尿，导致延误诊治。
本研究中，首次将APACHEⅡ评分引入对DQ中毒患者预后判断的分析。APACHEⅡ评分是目前临床重症监护病房应用最广泛、最具权威的危重病情评价系统，对评估重症患者的病情并预测其病死率有重要意义[9]。已有文献[10]报道了APACHEⅡ评分对PQ中毒患者预后的临床价值，但目前国内尚无关于该评价系统用于DQ中毒患者的研究。本研究通过分析DQ中毒患者APACHEⅡ评分与预后的相关性，发现APACHEⅡ评分越高，患者的预后越差。另外，本研究通过对DQ中毒患者进行SIRS评分与SOFA评分，发现生存组与死亡组DQ中毒患者的SIRS评分有统计学差异（P < 0.05），提示炎症反应重的患者预后差。而生存组与死亡组SOFA评分无统计学差异，可能是由于DQ中毒患者大多于服药后短时间内来诊，多器官衰竭尚未完全出现。
本研究还分析了DQ中毒患者的一般资料与生化指标，发现Scr、谷草转氨酶的升高会显著增加DQ中毒患者的死亡风险。这是由于DQ中毒可致多器官功能损害，对肾脏及肝脏的损害尤为突出，这与DQ主要蓄积在肾脏及肝脏并从肾脏排泄有关[2]。DQ在肾脏主要蓄积于远端肾小管上皮细胞和集合管[11]。DQ中毒可造成少尿、无尿、蛋白尿、血尿、脓尿、氮质血症、急性肾功能衰竭、急性肾小管坏死等肾脏损害。研究[12]发现，DQ分子在结构上与强效肾毒素奥莱毒素相似，它对肾脏的损害可能与此有关。DQ中毒早期死亡患者多伴有肾功能异常，且肾损伤早于肺损伤出现。Scr值是目前急性肾损伤的重要检测指标之一[13]，可反映肾脏的损伤程度，推断DQ中毒的严重程度。因而，早期检测Scr值并根据结果保护肾功能尤为重要。DQ中毒对肝脏的损害[7]可能是由于DQ显著增加了氧合谷胱甘肽的合成，并加剧其胆道排泄，产生氧化应激，损伤肝细胞[14-15]。谷草转氨酶是检测急性肝损伤的重要指标，血谷草转氨酶水平和肝功能的损伤程度具有高度相关性。因此，入院后检测血谷草转氨酶值有助于判断DQ中毒的严重程度及预后。
本研究为单中心回顾性分析，样本量相对较少，尤其是死亡组病例数相对较少，可能导致一定的偏倚，今后需要进行多中心及大样本研究，以进一步证实结论。
综上所述，本研究发现APACHEⅡ评分、Scr值、尿液DQ浓度与服药剂量是影响急性DQ中毒患者死亡的独立危险因素。临床工作中，应在患者就诊时尽早询问病史，加强实验室检查监测，以最大程度减少危重并发症及死亡的发生。
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