丙酸血症（propionic acidemia，PA）是一种常染色体隐性遗传病，由丙酰辅酶A羧化酶（propionyl CoA carboxylase，PCC）活性缺乏引起，发病率因地区不同存在差异，国外报道为1/10万~2/10万^[1]，我国尚无全国发病率的报道，但部分地区筛查提示发病率为0.5/10万~0.7/10万^[2-3]。丙酰辅酶A是必需氨基酸异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和奇链脂肪酸代谢的中间产物，通过转化为甲基丙二酰辅酶A等最终经三羧酸循环代谢^[4]。PCC位于线粒体内，是催化丙酰辅酶A生成甲基丙二酰辅酶A的关键酶，由α和β 2个亚基组成，并分别由PCCA和PCCB基因编码，任何一个基因的双等位突变均可引起PCC活性降低，体内丙酰辅酶A及旁路途径产生的丙酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等积蓄，从而导致PA的发生。PA患儿临床表现多样，从多系统受累至单纯的心肌病均可发生^[5]，缺乏特异性，病死率和致残率高，早期诊断和及时治疗是改善预后的关键。本文对我院小儿重症监护病房确诊的9例PA患儿的临床表现、基因型特点及预后随访进行报道，以提高对本病的认识。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选取2015年1月至2020年12月于中国医科大学附属盛京医院小儿重症监护病房住院并确诊的PA患儿共9例，其中，男5例，女4例，发病年龄20 d~11岁。

1.2 诊断标准

所有患儿符合以下诊断标准^[6]：（1）气相色谱质谱仪尿有机酸分析中，丙酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸升高；（2）液相色谱-串联质谱仪血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱分析中，丙酰肉碱（propionyl carnitine，C3）浓度 > 5.0 μmol/L，且C3与乙酰肉碱（acetylcarnitine，C2）比值> 0.25；（3）基因检测最终确认存在PCCA或PCCB双等位基因突变。

1.3 研究方法

回顾性分析患儿的病史及临床资料，根据发病年龄，分为早发型（发病年龄≤3个月）及晚发型（发病年龄 > 3个月）^[7]。自患儿出院1个月开始，每3~6个月进行电话随访，随访时间最短1个月，最长3年。所有患儿完善血常规、尿常规、血气分析、血氨、血乳酸、血糖、肝肾功能、心肌酶及颅脑磁共振成像检查，同时取患儿及其父母外周静脉血进行基因检测。所有检查均已获得患儿家长知情同意。

2 结果 2.1 一般资料

9例患儿中，3例为早发型，6例为晚发型。3例早发型患儿中，2例以呕吐伴嗜睡为首发症状，1例以频繁抽搐伴嗜睡为首发症状。6例晚发型患儿中，3例以发热伴嗜睡/意识障碍为首发症状，3例以呕吐伴意识障碍为首发症状。所有患儿发病前均无明显智力及运动发育迟缓表现。见表 1。

2.2 实验室检查

所有患儿血糖、血乳酸均未见异常；血常规5例正常，2例三系减少，1例粒细胞减少，1例血小板减少；血气分析3例代谢性酸中毒（pH 6.90~7.07），6例正常；除1例患儿血氨正常外，余8例血氨均升高（49.5~409.5 μmol/L，中位数为180.85 μmol/L，正常值：9~33 μmol/L）。除1例患儿颅脑磁共振正常，余8例均有异常，其中7例基底节区异常（4例仅苍白球受累，3例苍白球及尾状核均受累），4例皮层受累，3例丘脑受累，2例脑干受累，1例小脑受累（表 2、图 1）。1例患儿心脏彩超示左心室运动普遍稍弱，余8例正常。9例患儿C3为10.66~49.33 μmol/L，中位数为21.56 μmol/L（正常值0.5~5 μmol/L）；C3/ C2为0.4~ 5.52，中位数为1.32（正常值0~0.25）；3-羟基丙酸为2.6~995.2，中位数为77.15（正常值0~1.1）。

2.3 基因检测结果分析

9例患儿均为复合杂合突变，未见纯合突变，其中，PCCA基因突变3例，PCCB基因突变6例。共发现基因突变19种，其中，错义突变12种，移码突变3种，无义突变2种，剪切突变2种。19种突变中16种为点突变（16/19，84.2%），2种插入突变，1种缺失突变。19种突变中10种为新发现的突变，9种为已知突变。见表 3。

2.4 随访及预后

患儿确诊后均建议限制天然蛋白，改为特殊配方奶粉/营养粉+少量天然蛋白方式喂养，同时建议口服左卡尼汀及监测血氨。3例早发型患儿中，1例因频繁抽搐，家属放弃特殊喂养，6个月后随访时已死亡，另外2例早发型患儿虽坚持特殊喂养，但仍于1~3年后因感染性疾病急性加重后死亡。6例晚发型患儿，1例院内死亡；1例确诊后即表示放弃治疗，1个月后随访时已死亡；2例家属坚持特殊喂养1~2年后因感染性疾病急性加重后死亡；1例患儿坚持特殊喂养3年，随访时仍生存，但存在严重发育迟缓（智力轻度异常，仅能独坐，不能站立）；1例患儿入院时仅有心肌病表现，出院后间断限制天然蛋白饮食及口服辅酶Q10治疗，第2年随访时心功能未见恶化，亦无其他新发异常。

3 讨论

PA是一种遗传性疾病，新生儿至成年期均可发病。早发型为PA的常见类型，多在新生儿期出现喂养困难、呕吐、肌张力下降、嗜睡等症状，实验室检查可见代谢性酸中毒、高氨血症等，如不及时诊断治疗，可迅速进展出现抽搐、昏迷等症状，此时即使治疗，也常会遗留后遗症，甚至死亡^[8]；本组9例患儿3例为早发型，其中1号及5号家属提供的病史中无喂养困难及肌张力异常，因呕吐后嗜睡，腰穿正常，血常规三系减少，遂完善血尿质谱检查确诊；7号以抽搐起病，抽搐1周后出现肌张力下降及嗜睡，因抽搐起病年龄早，临床特征与特发性癫痫不同，完善检查确诊。晚发型PA患儿发病前常无异常，多在感染、手术后等应激状态下出现代谢危象，引发嗜睡、昏迷、精神异常等症状，易被误诊为脑炎^[9]。本组6例晚发型患儿住院时均无智力及运动发育障碍，于发热/呕吐后迅速出现意识障碍，完善腰穿检查正常，遂完善血尿质谱检查确诊；其中6号患儿确诊前1年也曾有发热抽搐伴意识障碍病史（伴血小板减少），当时诊断为“重症脑炎”。

神经系统损害是PA最常见的合并症，典型损伤常位于基底节、丘脑、皮层，此外还可出现小脑及白质病变等^[10]。本组9例中8例颅脑磁共振异常，7例为基底节受累，说明基底节对称性损伤，可作为PA的线索。心肌损害也是PA的常见合并症，QT间期延长、心肌病及心力衰竭是PA患者常见的死亡原因^[11]。2号患儿入院后实验室检查、颅脑磁共振均正常，因心电图QT间期延长，心脏彩超示左心室功能减弱，考虑心肌病，进一步行基因检查确诊，提示单独发生的心肌病也可能是PA的不典型临床表型^[5]。此外，研究^[12]报道，高氨血症、低血糖、代谢性酸中毒、血液系统异常（贫血、粒细胞及血小板减少）等也是PA的常见合并症，但本组9例患儿均无低血糖发生，代谢性酸中毒及血液系统异常的发生率也不高。目前HGMD数据库共报道了153种PCCA和138种PCCB基因突变，以错义或无义突变为主，其余为插入/缺失及剪切突变等。本组9例患儿共检出PCCA基因突变7种（4种为新发现的突变），PCCB基因突变12种（6种为新发现的突变），较高的新发现突变率说明PCCA及PCCB基因无热点突变区域^[13]。而本组患儿的高死亡率也提示相较于基因型，临床表型、早期诊断及积极持续的治疗才是影响PA患儿预后的主要因素。

现阶段PA仍缺少特异性的治疗方法，急性期可短期终止蛋白质摄入，补液、纠酸，必要时采取血液净化治疗。长期治疗以限制蛋白质饮食为主，保证充足热量，配合不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸的特殊配方奶粉/米粉，补充微量元素及矿物质，保障患儿的生长发育，少量低蛋白天然饮食对预防必须氨基酸缺乏仍是必要的^[14]。另外间断口服甲硝唑或新霉素可抑制肠源性丙酸产生，苯甲酸钠和氨甲酰谷氨酸可用于高氨血症的治疗。而对于饮食及药物控制不良的PA患儿，建议在发生永久性神经系统损害前进行肝移植手术^[15]。

综上所述，PA患儿临床表现严重，预后不良，但随着新生儿筛查及基因诊断技术的发展，早期诊断和特殊饮食治疗为改善患儿的预后提供了条件。希望随着酶替代治疗技术的发展和新生儿筛查的普及，PA患儿的预后能够获得进一步改善。