近亲结婚携带相同等位基因的致病突变概率极高，子代极易形成等位基因突变的纯合子从而致病。PLEKHG2基因致病突变和22q11.2微缺失综合征（22q11.2 deletion syndrome，22q11.2DS）可以分别在相关文献中查阅到，但两者同时存在于一个患者身上，且患者为近亲婚育的后代，尚未见报道。本文对1例同时伴有PLEKHG2基因致病突变和22q11.2DS的病例进行报道。

1 临床资料 1.1 一般情况

患者，男，32岁，身高163 cm，体质量55 kg，头围52 cm，学历为小学毕业。其妻31岁，二人结婚10年，婚后1年足月剖宫产生育第一胎，为女婴，出生后16 d夭折，诊断为特殊性先天性心脏病（具体不详，未行相关基因检测）。3年后解除避孕至今未孕，2020年8月首次于我院进行生育前检查，沟通中发现患者略有智力障碍及张力不协调，未进行系统的智力测验及神经系统检查。患者心脏彩超检查显示心脏结构正常，男科查体器官发育正常，性能力正常，生殖系统检查未见精索静脉曲张，未见生殖系统炎症等表现，男方精液化验结果为少弱畸形精子症，药物治疗后明显好转，精子数量正常但活力弱，正常形态精子百分率徘徊于0~1，最终诊断弱精子症、畸形精子症。女方生殖系统初步检查未见异常。

1.2 家族史

患者父母系近亲结婚且为三代以内旁系血亲关系（姨表兄妹），生育2个女孩（患者的大姐、二姐），1个男孩（三弟，即患者本人）。大姐、二姐均正常生育，子女智力发育均正常，学习成绩较好。患者本人略有智力障碍，小学勉强毕业。因患者父母双方及2位姐姐均拒绝行全外显子基因检测，因此未形成该基因的遗传系谱图，病史关系见图 1。

1.3 基因检测

抽取患者外周血3 mL，EDTA抗凝，行全外显子基因检测。通过Covaris超声破碎仪将基因组DNA打断，并筛选350 bp大小的片段；片段两端通过酶促连接dNTP修补成平末端，即待测DNA片段；待测DNA片段两端加上测序用接头序列并纯化去除酶、dNTP及杂片段；通过PCR将加好接头并完成纯化的待测DNA片段进行扩增富集；通过纯化去除酶、dNTP及杂片段后进行定量及片段长度质检；在测序仪内将待测片段结合至Flowcell芯片上并通过桥式PCR进行成簇反应大量富集；通过Illumina平台边合成边测序技术对待测DNA片段序列进行测定；对测序下机数据量、测序深度等参数进行检验；通过生信分析软件Vardict对测序数据进行分析比对；针对检出变异设计引物并扩增后进行Sanger测序验证。

1.4 基因测序结果

基因检测报告结果显示，位于19号染色体的PLEKHG2基因纯合突变，位于22号染色体约2.9 Mb的大片段缺失，为22q11.2DS。见图 2。

1.5 治疗与结局

患者夫妻双方及双方父母均要求供精人工授精或供精试管婴儿助孕，生育非男方血亲关系的子代，避免异常基因传递给下一代。

2 讨论

PLEKHG2基因编码Rho家族特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子RhoGEF，进而激活RhoGTPases。RhoGTPases是GTPase的1个亚家族，能催化三磷酸鸟苷水解为二磷酸鸟苷，在非活性形式下，RhoGTPases与二磷酸鸟苷结合。被RhoGEF活化后，RhoGTPases构象改变从而诱导二磷酸鸟苷释放并与三磷酸鸟苷结合。在激活状态下，RhoGTPases可以与不同的下游效应物相互作用^[1-2]。RhoGTPases最典型的作用之一为促进肌动蛋白细胞骨架的重新排列，以促进细胞极化和迁移。PLEKHG2发生突变可能导致肌动蛋白重排受损，从而导致小头畸形伴智力发育障碍。脑白质营养不良和获得性小头畸形伴或不伴肌张力障碍是一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，其特征为严重精神发育迟缓、肌肉张力减退、出生后小头畸形、间歇性肌张力障碍和脑白质营养不良，其他特征可能包括眼球震颤和癫痫发作^[3-5]。通常患者的父母均为杂合子，即各携带了1个等位基因的致病突变，父母为无症状携带者，子代有25%的患病概率，50%的概率为无症状携带者，25%的概率既不患病也非携带者。本例患者其父母拒绝行基因检测，故基因变异来源未知，因其父母为近亲表兄妹，极有可能为相同变异基因携带者，生育子代出现该基因的纯合变异。

22q11.2DS是一组具有临床异质性的多系统疾病，主要临床表现包括先天性心脏病（室间隔缺损、法洛四联症等）、腭部畸形（腭咽闭合不全、腭裂等）、胃肠道异常、免疫缺陷、颅面畸形（低位耳、睑裂倾斜或缺损、耳前凹陷等）、发育落后、学习障碍和骨骼系统异常（脊柱侧凸、多指畸形等），不同患者的临床表现差异较大。根据具体临床表现，先天性心脏病、免疫缺陷和低血钙等一系列表现被称为DiGeorge综合征（DiGeorge syndrome，DGS）；先天性心脏病、免疫缺陷和腭部畸形等一系列表现被称为Velocardiofacial综合征（Velocardiofacial syndrome，VCFS），DGS和VCFS是22q11.2DS的常见表现形式^[6-8]。22q11.2DS的遗传方式为常染色体显性遗传。患者检测到的变异可能为新生突变，也可能为遗传自双亲之一。先证者的兄弟姐妹患病风险取决于其父母基因的携带情况。如果父母一方患病，其每个子女的遗传风险为50%，若先证者父母不患病，则先证者的兄弟姐妹患病的风险都较低（约1%）。患者每个孩子有50%的概率遗传致病基因突变。本病例患者心脏彩超结果回报正常，目前无心脏病史，但是该家族生育先天性心脏病患儿的概率明显高于正常人，考虑与该位点的缺失有极强的相关性。

该患者精液检查结果表现为少弱畸形精子症，是否与PLEKHG2基因突变和22q11.2微缺失有关仍需进一步研究证实，如此大的片段缺失极有可能造成某些未知的生精基因异常。

近亲结婚携带相同等位基因的致病突变概率极高，子代极易形成等位基因突变的纯合子从而致病。因此，禁止近亲结婚无论是从伦理上还是从遗传学上均有重要意义，建议已经近亲结婚生育的子代常规进行遗传学咨询，尽早检测出致病性突变，有利于临床相关疾病的诊断和早期预防治疗。