膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤^[1]，近年来发病率和死亡率均呈现增高趋势^[2]。根据肿瘤浸润深度，膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC) 和肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT) 和膀胱根治性切除术(radical cystectomy，RC) 分别是NMIBC、MIBC主要治疗方法^[3-4]。NMIBC患者预后通常较好，但仍有很高的复发风险^[5]。而MIBC患者多是伴有基础疾病的老年人，围术期并发症发生率及死亡率均较高^[6]。近年来研究显示很多指标(异常表达基因^[7]、microRNAs^[8]、长链非编码RNAs^[9]) 可于预测癌症的风险和生存时间，但由于个体差异大、成本高等问题使这些指标不能成为临床检查的常规项目。因此，找到成本小且方便快捷的生物学标志物是目前亟待解决的问题。

白蛋白和球蛋白是血清蛋白的主要成分，白蛋白与球蛋白比值(albumin to globulin ratio，AGR) 在鼻咽癌^[10]、非小细胞肺癌^[11]、胃癌^[12]、食管癌^[13]、结直肠癌^[14]、乳腺癌^[15]等恶性肿瘤中与预后相关。本研究拟探讨不同分期膀胱癌患者AGR的临床意义，旨在为临床上找到可评估膀胱癌预后的生物学标志物提供依据。

1 材料与方法 1.1 临床资料及分组

收集2013年5月至2016年9月中国医科大学附属第四医院病理诊断为膀胱癌患者的临床资料。纳入标准：(1) 病理学诊断为膀胱尿路上皮癌，NMIBC肿瘤分期为TaN0M0或T1M0N0，MIBC肿瘤分期为T2-3N0M0；(2) 患者术前无其他系统严重感染及严重营养不良；(3) 无其他恶性肿瘤病史，未采用放化疗；(4) 临床资料完整。排除标准：(1) 严重肝肾疾病影响白蛋白及球蛋白指标患者；(2) 临床资料不完整。其中，NMIBC患者115例(NMIBC组，均行TURBT治疗)，MIBC患者36例(MIBC组，均行RC治疗)。另选取49例同期健康体检者为对照组。

1.2 评价指标

收集NMIBC组、MIBC组性别、年龄、肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级及术前AGR各临床指标数据，同时记录对照组AGR值。通过随访获得NMIBC组3年无复发生存率和MIBC组3年无瘤生存率。随访时间：术后2年1次/3个月，第3年1次/6个月。研究终点NMIBC组为肿瘤复发，MIBC组为肿瘤进展或死亡。随访方式为电话、门诊及住院等。随访内容包括症状、体征、血尿常规、血生化指标、泌尿系统超声、肺CT、腹部CT、膀胱镜等检查。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料采用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率(%) 表示，组间比较采用χ²检验。使用受试者工作特征(receiver operator characteristic，ROC) 曲线来确定AGR的最佳截断值。Kaplan-Meier法评估3年无复发生存率和3年无瘤生存率，生存率比较采用log-rank检验。采用Cox回归分析评估可能的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 3组AGR值比较

结果显示，NMIBC组、MIBC组、对照组AGR分别为1.45±0.332、1.32±0.231、1.54±0.174，3组两两比较差异有统计学意义(均P < 0.05)。

2.2 NMIBC组AGR与其他临床指标的相关分析

NMIBC组患者Roc曲线见图 1。AGR最佳截断值为1.37 (约登指数最大，兼顾灵敏度和特异度)，灵敏度为0.922，特异度为0.843，曲线下面积为0.922。AGR≤1.37患者为低AGR组(n = 50)，AGR>1.37患者为高AGR组(n = 65)。

与低AGR组比较，高AGR组肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级差异有统计学意义(均P < 0.05)，见表 1。

将单因素分析有统计学意义(P < 0.05) 指标进行多因素Cox回归分析结果显示，AGR值与肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤分级相关(均P < 0.05)，见表 2。

3年无复发生存率高AGR组为88%，低AGR组为14%，低AGR组明显低于高AGR组(χ²=86.842，P < 0.001)。见图 2。

2.3 MIBC组AGR与其他临床指标的相关分析

MIBC组患者Roc曲线见图 3。根据Roc曲线确定AGR的最佳截断值为1.33 (约登指数最大，兼顾灵敏度和特异度)，灵敏度为0.609，特异度为0.769，曲线下面积为0.719。AGR≤1.33患者为低AGR组(n = 19)，AGR>1.33患者为高AGR组(n = 17)。与低AGR组比较，高AGR组患者肿瘤分期有统计学差异(P < 0.05)，见表 3。

根据临床^[16]及单因素分析结果，将年龄及肿瘤分期进行多因素Cox回归分析。结果显示，AGR值与肿瘤分期相关(P < 0.05)，见表 4。

3年无瘤生存率统计结果显示，高AGR组为82%，低AGR组为47%，低AGR组明显低于高AGR组(χ²=5.195，P = 0.023)。见图 4。

3 讨论

白蛋白由肝脏产生，主要发挥维持机体营养、控制渗透压稳定、运输各种物质等作用，临床上可作为评估患者营养状况的指标。球蛋白是一种慢性炎症标志物，球蛋白水平高意味着炎症反应严重，可以反映白细胞介素(白细胞介素-6、白细胞介素-1b) 和肿瘤坏死因子-α累积暴露^[17]。

AGR反映患者的营养和炎症情况，可作为癌症患者预后的一个生物标志物。DU等^[10]研究发现，AGR可能是评估未分化鼻咽癌患者长期预后的生物学标志物。ZHANG等^[11]发现术前AGR是非小细胞肺癌患者无病生存期和生存期的预测因子，也是Ⅱ期和Ⅲ期非小细胞肺癌患者术后化疗疗效的预测指标。AZAB等^[14]研究显示，低AGR (< 1.028) 可作为评估结直肠癌患者死亡率的独立预测因子。OTSUKA等^[18]研究发现AGR是上尿路上皮癌预后的独立预测因子。本研究结果显示AGR值在对照组、NMIBC组、MIBC组中存在统计学差异(均P < 0.05)，NMIBC患者中低AGR组(AGR≤1.37) 3年无复发生存率明显低于高AGR组(AGR>1.37，P < 0.05)。MIBC患者低AGR组(AGR≤1.33) 3年无瘤生存率明显低于高AGR组(AGR>1.33，P < 0.05)。NMIBC患者AGR与肿瘤分期、肿瘤大小及肿瘤分级相关(均P < 0.05)，MIBC患者AGR与肿瘤分期相关(均P < 0.05)，与以往研究结果^{[3, 19]}一致。

综上所述，AGR与浸润性膀胱癌肿瘤分期相关，低AGR患者的3年无复发生存率、3年无瘤生存率均较高AGR患者降低。AGR容易测得，经济成本小，临床上可作为评估不同分期膀胱癌预后的生物学标志物。本研究存在以下不足之处：(1) 指标选取单一，未对其他炎性细胞因子(中性粒细胞与淋巴细胞的比值^[20]，血小板与淋巴细胞的比值^[21]) 指标进行分析；(2) AGR值确定没有进行标准化，可能产生偏倚。今后需要多中心、多指标、更大样本量研究来进一步论证。