食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。据癌症统计报告显示，全球食管癌新发病例约为57.2万例，发病数量在恶性肿瘤中排第7位^[1]。手术是治疗食管癌的最主要方式之一，然而食管术后可能出现多种并发症。其中，术后吻合口瘘(anastomtic leakage，AL) 是最常见的严重并发症之一。近年来，据国外文献^[2]报道，食管切除术后AL的发生率为3.4%~20%；死亡率达50%左右。目前，临床中对AL尚无有效的预判，往往是AL发生后才采取补救性措施。因此，在临床工作中，需要进一步寻找AL的高危因素并尽早采取干预措施，从而减少AL发生。

研究^[3-4]发现，全身炎症反应可能与肿瘤的发展以及组织的愈合相关，目前全身炎症反应的主要指标有中性粒细胞/淋巴细胞值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴细胞值(platelet/lymphocyte ratio，PLR) 以及淋巴细胞/单核细胞值(lymphocyte/monocyte ratio，LMR) 等。本研究拟探讨NLR、PLR、LMR值对食管癌根治术后AL的预测作用，以期发现术后AL的高危因素，从而尽早干预，降低AL发生率。

1 材料与方法 1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月1日至2019年12月31日中国医科大学附属盛京医院胸外科收治的182例行食管癌根治术患者的病例资料，所有手术均由我院经验丰富的主任医师完成。年龄32~80岁，其中，女17例，男165例。术后病理诊断：鳞状细胞癌127例，腺癌54例，小细胞癌1例。纳入标准：(1) 切除肿瘤标本经病理证实为恶性肿瘤；(2) 入院第2天有晨起血常规检查结果，手术后第4天晨起有血常规检查结果。排除标准：(1) 术前接受新辅助化疗等其他治疗者；(2) 围术期存在其他影响外周血细胞的疾病(如呼吸、泌尿系统感染、白血病等)者；(3) 术中或术后4 d内有输血史者；(4) 多发转移者。

1.2 记录内容

一般情况及既往史：年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、病理类型、肿瘤分期、糖尿病史、术前白蛋白值。实验室检查指标：术前NLR、术前PLR、术前LMR、手术前后NLR的变化值(术后NLR/术前NLR)、手术前后PLR的变化值(术后PLR/术前PLR) 及手术前后LMR的变化值(术后LMR/术前LMR)。用入院第2天晨起空腹血常规结果计算术前NLR、PLR以及LMR值；用术后第4天晨起空腹血常规结果计算术后NLR、PLR以及LMR值(血常规均采用我院同一规格型号设备检验)。手术情况：手术时长、术式以及术中失血量。

1.3 术后AL的判定标准

术后出现原因不明的发热，切口处红肿、疼痛、触之有波动感；切口处存在积液、积气，痰液、胃液等溢出；胸部CT显示纵隔内或吻合口周围存在不同程度渗出、积液或积气。同时合并以下任意1条即可确诊^[5]：(1) 颈部切口打开后能直接看到瘘口；(2) 口服美兰后食管床引流液、胸腔引流液或颈部引流液染色；(3) 行上消化道检查，应用泛影葡胺或碘剂造影可见造影剂外溢；(4) 数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA) 显示造影剂吻合口处外溢。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，应用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC) 曲线计算每组指标的最佳截断值。单因素分析采用t检验、χ²检验或Fisher确切概率法，采用logistic回归模型进行多因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入182例行食管癌根治术患者，术后发生AL23例，发生率为12.64%，平均住院日为(39.61±3.85) d。

2.1 NLR、PLR、LMR相关值对术后AL的预测价值以及最佳截点的获取

通过绘制ROC曲线发现，高NLR变化值、高PLR变化值、低LMR变化值对食管癌根治术后发生AL有较好的预测效能，其曲线下面积(area under curve，AUC) 分别为0.714、0.691、0.62，Youden指数所对应的最佳截点分别为3.36、2.26、0.65。见图 1~3。

2.2 AL发生的独立危险因素分析

对AL组和无AL组患者的一般资料、术中情况及实验室化验结果进行单因素分析(表 1)。发现术后AL与手术方式、手术时间、糖尿病、NLR变化值≥3.36、PLR变化值≥2.26、LMR变化值< 0.65以及术前白蛋白 < 35 g/L与AL的发生有相关关系。将上述可能引起AL的相关因素进一步行多因素logistic分析，结果发现，术前合并糖尿病、NLR变化值≥3.36、PLR变化值≥2.26是食管癌根治术后AL发生的独立危险因素，见表 2。

3 讨论

随着现代医学的发展，食管癌手术患者的预后较前显著改善，并发症发生率也明显降低，但术后AL的发生率仍然很高。本研究术后AL发生率为12.64%，与国内外研究^[2]结果相似。目前认为术后发生AL的原因很多，主要原因有吻合口张力过大，吻合口区域血运不佳，吻合口周围感染等^[6-9]。已有研究^[10-11]证实，NLR、PLR及LMR可以作为肿瘤术后并发症以及预后的预测指标。因此，本研究探讨了NLR、PLR、LMR对于食管癌根治术后AL的意义，以期发现AL的高危因素，及时采取处理措施降低AL的发生率。

中性粒细胞作为主要的炎症细胞，可以分化为血管内皮生长因子等多种细胞因子；淋巴细胞本身可直接杀伤肿瘤细胞，还可以介导细胞毒作用以及释放炎性因子，发挥抑制肿瘤作用^[12]。术前NLR能反映肿瘤进展与机体免疫的关系。术后NLR反映了炎症反应的强弱和机体自我修复程度，术后高NLR可能与自我修复缺陷相关，但尚无明确证据^[13-14]。术后NLR大幅升高可能提示预后不佳或过度炎症反应，这些炎症反应可能源于自我修复的过程，也可能来自手术并发症。血小板作为发挥凝血功能的重要组成同样与肿瘤的预后相关。肿瘤在发展的过程中，可促进血小板升高，使机体处于高凝状态，导致组织血供减少从而产生相关并发症^[15]。术后PLR升高可能引起吻合口处组织血运不佳，是AL的诱因之一。单核细胞分泌的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素等可以抑制适应性免疫和促进血管生成^[16]。术后LMR降低可能提示吻合口处的侧支循环的建立受抑制^[17]，影响吻合口处的血运，导致AL的发生。

本研究结果显示，手术前后NLR变化值≥3.36、PLR变化值≥2.26、LMR变化值< 0.65时，提示AL的风险较高。进一步多因素回归分析结果显示，手术前后高NLR、PLR变化值是AL的独立危险因素。而手术前后LMR变化值不是影响AL发生的独立危险因素(P > 0. 05)。术后AL的危险因素还有很多，本研究纳入了部分可能导致AL的危险因素，并证实合并糖尿病为AL发生的独立危险因素(P < 0. 05)。但手术方式、术前营养状态、手术时间与AL的相关性与某些研究^[18]不符，可能是由于研究样本差异性导致。

综上，手术前后高NLR、PLR变化值对食管癌术后AL具有一定的预测价值。针对高危人群，可以通过应用免疫调节制品、及时调整抗生素、延缓进食时间等方法预防AL。同时应对高危人群早期进行检查，尽早发现早期AL，早期治疗，从而缩短AL治愈时间。本研究作为单中心回顾性研究仍存在一些局限性，未来还需大样本多中心以及前瞻性研究来进一步证实本研究结果。