肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)居癌症死亡原因第二位，肝硬化、慢性乙型病毒性肝炎、饮酒等是最常见的危险因素^[1]。小肝癌出现于肝癌早期，术中死亡率低，切除率高，5年生存率较高，因此，早期诊断对于改善患者的预后尤为重要^[2]。超声造影技术通过实时观察肝组织的血流灌注，大大提高了HCC检出的准确性和敏感性，已成为诊断HCC的主要方式之一。超声造影肝脏影像报告和数据管理系统(liver imaging reporting and data system，LI-RADS)对肝内病灶的危险性进行分级，进一步提高了影像描述的准确性及报告书写的标准性。本研究利用超声造影LI-RADS分类标准对≤3 cm的肝内病灶进行分级，并结合病理结果分析其诊断价值。

1 材料与方法 1.1 研究对象

收集2008年1月至2019年12月于中国医科大学附属盛京医院超声科行肝脏超声造影检查的肝脏局灶性病变病例120例。其中，男89例，女31例，年龄27~78岁，平均(56.4±9.7)岁。共129个病灶，所有病灶直径均≤3 cm，平均(2.2±0.5) cm。纳入标准：二维超声中可显示明确的实性结节，且直径≤3 cm；超声造影资料完整；经病理组织学检查确诊；具有HCC高危因素，包括肝硬化、慢性乙型病毒性肝炎、曾有HCC病史。排除标准：病灶 > 3 cm；超声造影显示欠清晰；静脉内存在癌栓；手术或消融后在原位置出现复发病灶。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声检查仪器及造影剂

采用TOSHIBA Aplio 500 (日本东芝公司)和Supersonic Aixplorer彩色多普勒超声诊断仪(法国SuperSonic Imagine公司)。使用宽频凸阵探头，中心频率3.5 MHz，具有低机械指数实时双幅谐波造影技术。造影剂选用SonoVue (意大利Bracco公司)。

1.2.2 超声造影方法

注入5 mL生理盐水至造影剂，使其溶解混匀。患者取仰卧位或左侧卧位，对全肝进行系统扫查，重点扫察了解病灶数量、位置、回声、边界、血流等情况，选择需要造影观察的病灶。切换造影模式，肘静脉快速推注造影剂1.2 mL，然后迅速注入5 mL生理盐水冲洗，同步计时进行实时观察，储存数字图像。如需要再次观察，等待造影剂清除后重复上述步骤。通过回放储存图像，确定动脉相、门脉相和延迟相的增强情况。所有病灶均由有10年以上肝脏超声造影经验的同一主任医师做出诊断。

1.2.3 超声造影LI-RADS分类

参考2016版LI-RADS超声造影分类标准^[3]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件，以病理组织学诊断为金标准，计算超声造影LI-RADS分类标准诊断HCC的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值。组间率的比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 超声造影LI-RADS分类结果与病理结果对照(表 1)

本组129例病灶中，术后病理结果显示HCC 112例，非HCC恶性肿瘤9例，良性病灶8例。根据超声造影LI-RADS分类标准，LR-3类病灶6例(4.6%)，其中，高分化HCC 1例，肝细胞肝局灶结节性增生1例，结节性肝硬化2例，肝细胞非典型增生1例，纤维化伴脂肪变性1例；LR-4类病灶17例(13.2%)，其中，HCC 15例，肝细胞局灶性结节性增生1例，肝结节状增生1例；LR-5类73例(56.5%)，其中，HCC 72例，肝内胆管细胞癌1例。LR-M (LR-malignant)类病灶共33例(25.6%)，HCC 24例，肝胆管细胞癌3例，转移癌5例，炎性假瘤1例，见图 1~3。

2.2 LR-5类与LR-5+LR-4类对HCC的诊断效能比较

将LR-5类诊断为HCC，LR-4、LR-3、LR-M诊断为非HCC，诊断HCC的灵敏度为64.3%，特异度为94.1%。如果将LR-5 +LR-4类诊断为HCC，LR-3与LR-M诊断为非HCC，诊断HCC的灵敏度从64.3%提高到77.7%，与以LR-5为阳性相比较差异有统计学意义(P = 0.027)，特异度为82.4%，差异无统计学意义(P = 0.601)。

2.3 早期廓清时超声造影LI-RADS分类与病理结果比较

LR-M类中，HCC共24例(72.7%)，以中低分化为主，平均廓清时间为(42.5±7.4) s，廓清时间的中位数为40.5 s。如果将超声造影LI-RADS分类中LR-M类诊断标准的早期廓清时间从1 min变为40 s，则有16例HCC归类为LR-5类，见表 2。重新归类后，如用LR-5与LR-4类联合诊断HCC，其灵敏度由原来的77.7%提高至92.0%，差异有统计学意义(P = 0.003)，特异度由82.4%降至64.7%，但差异无统计学意义(P = 0.438)。

2.4 超声造影LI-RADS分类与HCC分化程度的关系

LR-3类病灶中，1例HCC为高分化HCC；LR-4类15例HCC中，以高、中分化为主，分别为7例、8例；LR-5类72例HCC中，高、中、低分化分别为34例、32例和6例；LR-M类24例HCC中，高、中、低分化分别为5例、15例和3例，另有1例肉瘤亚型HCC。LR-5类与LR-M类HCC病例中，LR-5类高分化HCC比例高于LR-M类，而LR-5类中低分化比例低于LR-M类，二者间存在统计学差异(P < 0.05)，见表 3。

3 讨论

HCC居全球癌症第五位，也是高居第二位的癌症死亡原因。肝硬化转化为HCC的患者中，80%是从再生结节发展到发育异常结节，最后发展至HCC。早期发现潜在的恶性肿瘤可以为患者提供更多的治疗选择，从而降低治疗后肿瘤复发率，提高长期生存率^[4]。为了更好地描述肝癌高危患者的肝脏局灶性病变，美国肝病协会发布了超声造影LI-RADS分级标准，根据病灶大小、增强和廓清的时间与方式对危险程度进行分层，提供了一致的术语词典和分类算法，可减少图像解释的差异性和错误，增强超声医师与临床医生的沟通，并保证了报告质量^[5] 。

超声造影LI-RADS系统中，LR-5类病灶为影像学特征可以明确诊断为HCC的实性结节。本研究中，LR-5类病灶诊断HCC的阳性预测值为98.6%，与ZHOU等^[6]的研究结果基本一致，即LR-5类病灶诊断HCC有很高的特异度，这在很大程度上避免了将其他恶性肿瘤误诊为HCC的风险。LR-4类诊断为HCC的概率较大，但不能完全确诊为HCC。本研究中，LR-4类HCC所占比例为88.2%，与文献^[7]报道相符。如果用LR-4类与LR-5类联合诊断HCC，灵敏度明显提高，与其他研究^[8-9]结果相近。LR-3类被认为是中度可疑的病灶，本研究中，6例LR-3类中，1例为高分化HCC，该病例动脉相呈高增强，门脉相及延迟相呈等增强，对于此类病灶应高度重视。文献^[7]报道中LR-3类HCC的诊断率与本研究相近，但多数LR-3类的患者以消融治疗或密切观察为主，较少有手术病理，导致病例数较少，可能存在偏倚。

LR-M类包含了那些可能或肯定的恶性但非HCC的特异性病变，通过该类别可区别HCC与肝内胆管细胞癌等肝脏恶性肿瘤，从而进一步提高超声造影LI-RADS分级标准诊断HCC的特异度^[10]。但有文献^[6]报道，LR-M类在排除HCC方面的诊断价值不高，存在假阴性的可能。在本组33例LR-M类的病灶中，HCC共24例，占72.7%。本研究还发现，如将诊断LR-M类的早期廓清时间由1 min提前至40 s，则有16例HCC将被归类为LR-5类，由此提高了LR-M类诊断的特异度，可使LR-4类与LR-5类联合诊断HCC的灵敏度从77.7%提高至92.0%。LI等^[10]将早期廓清的开始时间从60 s调整至45 s，HCC误诊为肝内胆管细胞癌的比例降低，因此，早期廓清在HCC与肝内胆管细胞癌的鉴别诊断中有着重要的价值。在HCC的分化程度上，本研究发现LR-5类中高分化HCC病例比例高于LR-M类，而中低分化程度病例数比例明显低于LR-M类，而HUANG等^[11]的研究中LR-M类未发现高分化HCC。LR-M类与LR-5类分化程度的不同与廓清时间有关，WANG等^[12]发现廓清时间随着组织学分化程度的加重而变短，相较于中低分化HCC，高分化HCC表现为更晚的廓清或不廓清，而低分化HCC出现了更早的廓清，HCC病灶的廓清以及不同程度的廓清可能是由于随着HCC组织学分级的进展，门脉血供逐渐减少所致。

本研究存在以下局限性：本研究以病理诊断为金标准，LR-3类的病例较少，LR-2类病灶未纳入本研究，因此不可避免地导致选择偏倚；各组病例数量差异较大，以LR-5类为主；未收集CEUS LR-5V类病例，该类在预测HCC中的作用还需要在未来加以证实。

综上所述，应用超声造影LI-RADS分类对小肝癌有较高的诊断价值，LR-5类对HCC的诊断具有很高的准确性，将LR-4类与实验室检查相结合可能进一步提高对HCC的诊断效能。LR-M类中低分化HCC比例较高，需要进一步增加病例来增强诊断非HCC恶性肿瘤的准确性。同时，早期廓清对HCC与非HCC恶性肿瘤的鉴别诊断价值还需进一步扩大样本量加以证实。