宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是由高危型人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）导致的常见妇科疾病，是宫颈浸润癌的癌前病变^[1]。CIN包括低级别鳞状细胞上皮内瘤变和高级别鳞状细胞上皮内瘤变（high-grade squamous intraepithelial neoplasia，HSIL），HSIL术前活检或术后病理常提示伴有腺体累及。CIN累及腺体（简称累腺）是否为宫颈冷刀锥切术后复发的独立危险因素，目前尚无定论^[2-8]。

宫颈冷刀锥切术后复发是否可以通过HSIL累腺来解释，对于根据术后病理结果预测术后复发情况和根据术前活检病理结果选择更加适合的手术方式、降低宫颈病变术后复发率，具有重要意义。本研究是基于HSIL患者的回顾性队列研究，以269例HSIL患者为研究对象，通过分析HSIL累腺患者和非累腺患者在CIN级别、首诊年龄、初次性生活年龄、高危型HPV感染、宫颈受累范围是否 > 3点这些方面的差异，以及HSIL累腺与冷刀锥切术后复发的关系，评估HSIL累腺与冷刀锥切术预后的关系，从而通过增加手术深度或加强随访以降低复发率。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选择2015年1月至2017年9月间中国医科大学附属第一医院收治的行宫颈冷刀锥切术且被诊断为HSIL的269例女性患者作为研究对象。纳入标准：（1）诊断为HSIL；（2）病历书写完整，可以获取患者基本信息；（3）患者术后6个月进行复查，复查项目包括HPV、薄层液基细胞学检查和（或）阴道镜及活检；（4）患者未失访，可以反馈复查结果。排除标准：（1）临床资料不完整，无法分析HSIL累腺与患者预后的关系；（2）失访的患者。

1.2 复发判定标准

复发定义为初次治疗病理为HSIL且切缘净，而6个月后复查病理提示HSIL或宫颈浸润癌。

1.3 资料收集

患者一般情况：首诊年龄（是否 > 45岁）、初次性生活年龄（是否≤18岁）。患病情况：CIN级别（CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级）、是否有高危型HPV感染、宫颈受累范围是否 > 3点。比较这些临床因素与累腺是否相关，以上临床因素及累腺与冷刀锥切术后复发是否相关。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用χ²检验和连续性校正的χ²检验，比较患者CIN级别、首诊年龄、初次性生活年龄、高危型HPV感染、宫颈受累 > 3点与累腺发生率的关系，以及累腺与冷刀锥切术后复发率的关系。采用多因素Cox回归模型分析累腺、CIN等级、首诊年龄、初次性生活年龄、高危型HPV感染、宫颈受累范围与冷刀锥切术后复发的关系，采用Kaplan-Meier法描绘生存曲线，以HSIL患者随访时间内复发与否作为因变量（1=复发，0=未复发），以累腺与否（1=累腺，0=非累腺）、首诊年龄是否 > 45岁（1=年龄 > 45岁，0=年龄≤45岁）、初次性生活年龄是否≤18岁（1=初次性生活年龄≤18岁，0=初次性生活年龄 > 18岁）、是否有高危型HPV感染（1=有，0=无）以及宫颈受累是否 > 3点（1=宫颈受累 > 3点，0=宫颈受累≤3点）作为自变量，进行多因素Cox回归模型分析，采用log-rank检验两两比较生存曲线。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料统计

本研究共纳入269例患者，平均年龄（46.6±7.5）岁。HSIL累腺患者94例，其中CIN Ⅱ级31例，CIN Ⅲ级63例，平均年龄（45.6±7.6）岁；HSIL非累腺患者175例，其中CIN Ⅱ级95例，CIN Ⅲ级80例，平均年龄（47.1±9.4）岁。269例患者中，首诊年龄 > 45岁151例，≤45岁118例；初次性生活年龄≤18岁5例，> 18岁264例；有高危型HPV感染261例，无高危型HPV感染9例；宫颈受累 > 3点111例，≤3点158例。

2.2 各临床因素与HSIL累腺的关系

在HSIL患者中，CIN Ⅲ级与CIN Ⅱ级患者相比、首诊年龄 > 45岁与≤45岁患者相比、初次性生活年龄≤18岁与 > 18岁患者相比、有高危型HPV感染与无高危型HPV感染患者相比、宫颈受累 > 3点与宫颈受累≤3点患者相比，累腺发生率均无统计学差异（P > 0.05），即CIN级别、首诊年龄 > 45岁、初次性生活年龄≤18岁、高危型HPV感染、宫颈受累 > 3点均与累腺无关。见表 1。

2.3 HSIL患者预后的多因素Cox回归分析

随访期间HSIL患者复发32例，总复发率11.90%，其中累腺组复发19例，占复发病例的59.38%，非累腺组复发13例，占复发病例的40.62%。多因素Cox回归分析结果显示，CIN等级、首诊年龄、初次性生活年龄、高危型HPV感染、宫颈受累范围对HSIL患者预后没有影响。而累腺组与非累腺组患者相比，术后复发率有统计学差异（P > 0.05），即累腺与复发相关。与非累腺组患者相比，累腺组患者术后复发的相对危险度（relative risk，RR）为3.013，即累腺组患者术后复发的风险是非累腺组患者的3.013倍。见表 2。

2.4 累腺组与非累腺组患者预后的差异

随访发现，HSIL累腺组和非累腺组的复发率分别为20.21%和7.42%，累腺组明显低于非累腺组，差异有统计学意义（P = 0.002）。HSIL累腺组和非累腺组的平均复发时间分别为41.015个月和45.381个月。log-rank检验结果显示，累腺组平均复发时间短于非累腺组，差异有统计学意义（χ²=9.333，P < 0.05）。见图 1。

3 讨论

本研究是基于269例行宫颈冷刀锥切术的HSIL患者的回顾性队列研究，其中HSIL累腺组复发率为20.21%，HSIL非累腺组复发率为7.43%。本研究结果显示，HSIL累腺与冷刀锥切术后复发有关，是冷刀锥切术后复发的独立危险因素，与国外部分研究^[2-4]结果一致。本研究中，多因素Cox回归分析结果显示，CIN等级、首诊年龄、初次性生活年龄、高危型HPV感染、宫颈受累范围对HSIL患者预后没有影响，总复发率为11.90%，与既往研究^[5]结果一致。本研究结果显示，HSIL累腺是冷刀锥切术后复发的独立危险因素（P = 0.002），且术前或术后病理提示HSIL的累腺患者冷刀锥切术后复发的风险是非累腺患者的3.013倍。log-rank检验也证实，随着随访时间的推移，HSIL累腺患者术后复发率明显高于非累腺患者（P < 0.05）。

CIN累腺是指不典型增生的鳞状上皮细胞累及宫颈管黏膜中的腺体，由于发育异常的细胞可能保留在由正常上皮覆盖的宫颈内腺体中，若切除范围不够，即使在后续随访时细胞学或阴道镜检查结果为阴性，腺体内异常细胞的残余巢可以重新填充新的转化区，从而导致HSIL复发^{[3, 6]}。目前推荐CIN Ⅱ级切除的宫颈组织范围在病变外2~3 mm，深度15 mm；CIN Ⅲ级切除的宫颈组织范围在病变外5 mm，深度25 mm^[7]。LU等^[8]建议，术前活检病理提示累腺时，无论患者是否有生育要求，都应该增加切除深度，预防病变复发。当锥切深度未达到10 mm时，复发率为23.1%；锥切深度为11~15 mm时，复发率为13.7%；当锥切深度≥16 mm时，复发率则下降为9.2%。国内一项研究^[9]发现，对于HSIL累腺患者（无论CIN Ⅱ级还是CIN Ⅲ级），若锥切深度21 mm、宽度4 mm，95%的受累腺体可被切除；若锥切深度24 mm，宽度6 mm，99%的受累腺体可被切除。因此，建议CIN累腺患者的锥切范围应类似内深外宽帽子样形状，即宫颈阴道部位切除范围根据阴道镜检查或碘染色标记决定，宫颈管周围切除范围纵向深度24~30 mm，水平深度6~12 mm^[9]。本研究结果显示，HSIL累腺是冷刀锥切术后复发的独立危险因素，可能预示着更高的复发率。因此，当术前活检病理提示HSIL累腺时，可以通过适当增加冷刀锥切深度以减少复发；术后病理提示HSIL累腺时，通过更加严密、规律的随访来降低复发率。但是在实际临床操作中，考虑到患者年龄、生育要求等，无法使所有HSIL患者均达到上述要求的切除深度，这可能是HSIL累腺患者术后复发风险较高的原因。

目前，国内外对宫颈冷刀锥切术后复发因素的研究较多，但存在争议。已有文献报道，年龄^[10]、绝经^[11]、孕次、产次、性伴侣数量^[12]、初次性生活年龄 < 18岁^[13]，术前HPV阳性^[14]、手术切缘阳性^[15]等为冷刀锥切术后复发因素，但对冷刀锥切术后复发高危因素的结论尚不统一。本研究结果显示，CIN等级、首诊年龄、初次性生活年龄、高危型HPV感染、宫颈受累范围与HSIL患者冷刀锥切术后复发无关，与其他研究不符。这可能是由于本研究选取样本量较小，且为单中心回顾性研究。同时，在收集病例资料时，部分资料不完整或失访的病例被舍弃，从而造成了选择性偏移、失访偏倚、单中心分析导致的偏倚等。

本研究的不足之处：随访时间较短，使研究的说服力降低，期待后续研究扩大样本量，增加多中心研究，延长随访时间，或者以前瞻性研究取代回顾性研究，从而使结果更有说服力。

本研究具有以下优点：（1）随访时间较一般研究长，平均超过24个月，可涵盖大部分患者的复发时间。（2）使用Cox比例风险模型评估复发的危险因素，这种方法不仅可以进行多变量分析，还可以在整个随访期间评估危险因素。通过采用适当的统计分析方法，避免产生误导性结果以及混淆临床信息。

综上所述，本研究结果表明，宫颈冷刀锥切术后复发可能与HSIL累腺有关。因此，临床工作者应将累腺作为HSIL患者宫颈冷刀锥切术后复发的预测因素，在术中适当增加锥切深度，减少复发，同时加强对HSIL累腺患者冷刀锥切术后的随访管理，早期发现HSIL复发，避免其进展。