大动脉炎(Takayasu arteritis, TA) 是一种以累及大动脉及其主要分支为特征的慢性肉芽肿性炎症。TA通常发生于40岁以下的女性患者。受累的动脉狭窄或闭塞性病变的发生率 > 90%^[1], 可能导致肢体、内部器官和脑供血不足。TA冠状动脉受累是影响疾病发展的不良因素之一, 与预后不良和死亡率增加相关。冠状动脉受累大致分为3个类型: 1型, 冠状动脉开口和冠状动脉近端节段狭窄或闭塞；2型, 弥漫性或局灶性冠状动脉炎, 可能扩散至所有心外膜分支或累及局灶节段, 即所谓的跳跃性病变；3型, 冠状动脉瘤；其中1型最多见^[2]。

1 发病机制

TA的病因尚不清楚, 但TA更倾向于女性和特定地理区域人群, 推测与人白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA) 特异性显著相关^[3]。HLA-B * 52:01是目前唯一确定的TA常见遗传因子。但是YANG等^[4]报道, HLA-B67等位基因与HLA-B52具有较高的相似性, 因此可能是TA新的重要标志物。关于HLA分型的一项人群研究^[5]显示, 日本TA患者中A24、B39、B52和DQ-1的出现率很高。这些HLA单倍型可能有助于排除其他类型的主动脉炎。

TA冠状动脉狭窄是由于主动脉炎症蔓延, 炎症引起了动脉内膜增生、中膜和外膜增厚、纤维化以及血管痉挛。值得注意的是, TA的慢性炎症可能会加速动脉粥样硬化的发展。炎症可影响冠状动脉的所有部位, 通常与开口或近端病变有关, 但在具有长期TA病史或动脉粥样硬化危险因素的老年患者中, 远端病变并不罕见^[6]。

白细胞介素(interleukin, IL) -6在促进TA患者的炎症和纤维化中起重要作用。TA患者的血清IL-6水平与疾病活动性呈正相关^[7]。IL-6/IL-6R通过Jak2/SATA3和Jak2/Akt途径诱导主动脉外膜成纤维细胞纤维化^[8]。此外, IL-6可以通过Jak2/Erk途径诱导巨噬细胞中基质金属蛋白酶-9的表达^[2]。基质金属蛋白酶-9主要来源于活化的巨噬细胞和T淋巴细胞, 其产生表明严重的炎症和血管结构破坏。IL-6/Jak1促进自噬会增强TA的纤维化, 抑制自噬途径可以预防TA的血管重塑^[9]。上述机制为IL-6作为TA的治疗靶点提供了理论依据。

MEKINIAN等^[10]发现, 在动物模型中干扰素调节因子4 (interferon regulatory factor-4, IRF-4) 是一种抑制IL-17A产生的结合蛋白, IRF-4缺陷的小鼠因缺乏IRF-4转录因子活性, 导致IL-17A的合成过度, 迅速发展为大血管的血管炎。促炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子-α和IL-1β, 对冠状动脉瘤的形成至关重要, 强烈的炎症反应会导致弹性层或肌层介质的破坏, 进而导致动脉瘤扩张。持续的炎症通常会刺激内膜和中膜的增生反应, 并导致管壁增厚和狭窄。

COMARMOND等^[11]发现, 冠状动脉微循环功能障碍在TA心肌缺血中发挥重要作用, 使用²⁰¹Tl心肌闪烁显像技术和潘生丁作为血管扩张药, 在无冠状动脉狭窄的TA患者中发现心肌灌注缺损率为57%~78%。TA患者头臂分支常被累及, 因为冠状动脉是升主动脉的第一分支, 从而解释了冠状动脉受累的原因^[12]。

2 临床表现

心脏受累是导致TA患者死亡率增加的最重要原因之一^[13]。但是研究^[14]报道, 仅有17%的TA患者有心脏表现, 其中7%~35%的患者因充血性心力衰竭死亡, 14%的患者因急性心肌梗死死亡。多达三分之一的TA患者会出现冠状动脉受累。

对于大多数年轻患者, 心绞痛是最初的症状。约83.9%的累及冠状动脉的患者有心绞痛表现^[6], 年轻患者尤其是红细胞沉降率升高的反复胸痛的女性, TA累及冠状动脉可能是原因之一。

TA的临床表现多变, 可见头晕、高血压、周围器官减少或缺乏脉搏、失明或视觉障碍、四肢跛行、心绞痛、晕厥、心肌梗死甚至心源性猝死。升主动脉受累可导致主动脉根部瘤样扩张和主动脉瓣关闭不全, 腹主动脉受累可能引起中主动脉综合征, 从而导致肾血管性高血压, 而远端主动脉受累可产生下肢跛行症状。TA的冠状动脉窃血现象总是与闭塞性肺动脉相关, 引起肺动脉高压。当患者有由冠状动脉窃血现象引起的心绞痛症状时, 建议手术^[5]。

儿童疾病持续时间更短, 疾病活动性明显更高, 冠状动脉狭窄明显多于扩张。当确定主动脉或其主要分支扩张时, 医生应该特别注意冠状动脉情况。儿童和成人TA的冠状动脉受累模式不同, TA患儿中冠状动脉瘤扩张的发生率较成人更高^[15]。

3 影像学检查

目前, 尚无具有诊断TA足够敏感度或特异度的黄金标准的影像学或实验室检查。累及冠状动脉的患者由于非特异性体征, 诊断可能会明显延迟, TA累及冠状动脉的诊断需要结合临床表现、实验室检查和影像学检查结果。

3.1 冠状动脉造影

冠状动脉造影是冠状动脉检查的金标准, 可显示全程冠状动脉受累情况。但TA患者常规不进行冠状动脉造影, 因此可能会低估TA中冠状动脉受累发生率^[16]。超过一半的患者检查出冠状动脉病变, 而与临床症状和疾病活动无关, 多表现为冠状动脉开口处或分叉部狭窄。造影为有创检查, 辐射剂量较大, 儿童和孕妇不适用, 不能作为定期检查方案。

3.2 超声心动图

TA患者以高血压心脏病最多见, 超声表现为左心室心肌对称性增厚, 严重者左心室收缩、舒张功能减低。炎症影响瓣膜的患者表现为主动脉根部扩张, 主动脉瓣和二尖瓣反流。心脏异常被认为与TA预后不良有关。因此, 早期诊断和准确分期对选择合适的治疗方法至关重要。

超声心动图利用主动脉短轴切面, 可以较清晰的观察到冠状动脉开口及左冠状动脉分叉为左前降支、左回旋支起始部的管径大小。冠状动脉扩张的诊断标准: < 5岁者冠状动脉内径 > 3.0 mm, ≥5岁者冠状动脉内径 > 4.0 mm, 或者任一段冠状动脉内径是邻近处的1.5倍。超声心动图对冠状动脉远端狭窄显示有局限性, 对冠状动脉瘤检出率较高, 但超声检查结果受操作者手法、机器分辨率、患者透声窗等影响较大。

对于不引起冠状动脉明显狭窄的患者, 应用超声新技术有助于早期提示TA患者左心室收缩功能的变化情况, 方便定期随访。如应用组织运动二尖瓣环位移自动追踪技术具有省时、准确、图像质量依赖性小的优点^[17]。二维斑点追踪技术分析心肌应变, 可以较早的敏感判断左心室收缩功能的变化, 冠状动脉缺血患者心肌纵向应变及圆周应变均减低, 提示进行临床早期干预, 但要求图像质量较佳。

3.3 心脏磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)

心脏MRI的优势在于它是一种无创且无辐射的成像形式, 可以重复评价存活心肌和心肌灌注情况, 提示临床冠状动脉受累对心肌的影响。腺苷负荷的心脏MRI检查中, 可发现微循环灌注障碍导致心肌储备不足是潜在的TA冠状动脉受累的早期提示。磁共振延迟钆强化能够评估并检测小型心肌瘢痕^[18], 表现为心肌内出现晚期钆增强表现, 还可评估心肌组织特征和心功能, 具有更高的准确性和可重复性。心脏MRI在检测小面积梗死方面, 其空间分辨率要比单光子发射计算机断层扫描更高。PET/MRI是一项全新的技术, 兼顾了2种检查方式的优点, 既对炎性病变敏感, 又可观察心肌变化情况, 但价格昂贵, 诊断仍需大数据研究支持。

3.4 PET/CT

¹⁸F-FDG PET/CT被广泛用于恶性和炎症性疾病, 也可用于评估炎症性冠状动脉病变, 可检测活动性血管炎并监测疾病活动性, 灵敏度很高^[19]。它对血管重建、炎性浸润出现异常摄取, 但对微小血管分辨率较低, 且价格昂贵, 对TA患者应用率不高。

3.5 其他实验室检查

目前, 临床上常用C反应蛋白和红细胞沉降率评估TA, 判断活动性, 但缺乏特异度, 易受其他感染影响。高敏感性C反应蛋白水平是TA合并冠状动脉受累的可能独立危险因素。基质金属蛋白酶和正五聚蛋白-3被认为是新的生物标志物, 在评估TA活动性方面具有更高的敏感度。其中, 正五聚蛋白-3是灵敏度和特异度均较高的指标, 且不受糖皮质激素的影响^[20], 可以作为内科治疗后定期观察的指标。

4 诊断标准

1988年Ishikawa首次提出TA的诊断标准, 而1995年KIKUCHI等^[21]对诊断标准进行了调整。主要指标: (1) 累及左锁骨下动脉中段；(2) 右锁骨下动脉中段受累；(3) 特征性体征和症状持续至少约1个月。次要指标: (1) 红细胞沉降率升高；(2) 颈动脉压痛；(3) 主动脉瓣关闭不全；(4) 肺动脉受累；(5) 左颈总动脉中段受累；(6) 头臂干动脉远段受累；(7) 胸段降主动脉受累；(8) 腹主动脉受累；(9) 冠状动脉受累；(10) 高血压: 持续性肱动脉血压 > 140/90 mmHg, 或下肢血压 > 160/90 mmHg。出现2个主要指标或1个主要指标和2个次要指标或4个次要指标, 提示TA的可能性较高。该诊断标准较复杂, 目前临床采用的多为1990年美国风湿病协会^[22]提出的诊断标准, 共6项: (1) 年龄≤40岁；(2) 患侧肢体间断性运动乏力；(3) 一侧或双侧肱动脉搏动减弱；(4) 双侧上肢血压收缩期相差 > 10 mmHg；(5) 主动脉或锁骨下动脉听诊杂音；(6) 造影提示主动脉极其分支狭窄甚至闭塞, 并除外动脉粥样硬化等原因所致。符合以上6项中的3项可诊断本病。

5 鉴别诊断 5.1 动脉粥样硬化

由于传统的危险因素, 很难将与慢性血管炎症有关的动脉粥样硬化与老年患者的动脉粥样硬化区分开。在具有多种冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素的老年患者中, 冠状动脉炎可作为全身性血管炎的初始表现。冠状动脉造影均可表现为冠状动脉狭窄, 动脉粥样硬化患者年龄大, 饮食多油脂, 可合并高血压, 但TA患者双侧上肢血压可不同。

5.2 巨细胞性动脉炎

必须将TA与巨细胞性动脉炎区别开, 后者与自身抗原、细胞介导的自身免疫有关。TA和巨细胞性动脉炎可能涉及共同的动脉部位, 但是症状不同, 巨细胞性动脉炎患者咀嚼肌运动停顿、下肢跛行、视觉症状和失明的患病率更高。TA和巨细胞性动脉炎的主要区别在于发病年龄。巨细胞性动脉炎常发生在 > 50岁的患者, 且随年龄增加患病率升高^[3]。

5.3 川崎病

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征, 常有黏膜皮损、淋巴结肿大、发热等病史, 小儿常累及冠状动脉。TA冠状动脉的改变与川崎病类似, 超声心动图鉴别困难, 需结合其他临床症状。当发现小儿冠状动脉扩张、冠状动脉瘤时, 应注意结合病史排除川崎病。

6 治疗

糖皮质激素对于控制活动性炎症和预防并发症至关重要, 可以有效减少在TA活动期接受血管重建的患者发生心血管不良事件。糖皮质激素和环磷酰胺通常作为主要的治疗方案, 它们通过抑制某些与炎症有关的因素, 有效控制全身炎症。但已有研究^[23]发现, 在接受环磷酰胺治疗的大部分TA患者中血管壁厚度持续增加, 而且糖皮质激素无法逆转已有的冠状动脉狭窄。

对于没有远端冠状动脉病变的狭窄, 经皮冠状动脉腔内成形术是理想的治疗方法, 但修补材料和长期结果仍存在争议。尽管冠状动脉旁路移植术(cardiac artery bypass grafting, CABG) 是冠状动脉狭窄的最常见治疗方法, 但炎性增厚和脆弱的主动脉壁使其难以吻合移植物的近端部位, 晚期移植物闭塞是令人关注的问题, 当升主动脉出现明显的钙化时, 传统的CABG并不是最佳选择。由于主动脉和锁骨下动脉会同时出现炎症, 因此有时不建议使用乳内动脉, 临床上TA患者常使用大隐静脉移植。OISHI等^[24]采用股动脉成功修复了TA冠状动脉狭窄, 与大隐静脉易再狭窄及心包易钙化相比, 股动脉贴片具有足够的厚度与弹性, 经长期随访观察, 结果令人满意。

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventional, PCI) 已成为治疗继发于TA的冠状动脉病变的替代选择, 但长期结果不太满意, 支架内再狭窄是PCI的一个主要问题。因此, TA合并冠状动脉狭窄的患者尽管进行了药物治疗, CABG仍优于PCI, 但PCI与CABG在改善稳定期患者预后方面相似。在TA活动期应避免冠状动脉血运重建, 但对于必须进行紧急血运重建的患者, 活动期CABG较PCI更可取。

免疫抑制剂和生物制剂似乎是实现和维持糖皮质激素难治性TA患者症状缓解的有前途的治疗选择。具有HLA-B52等位基因的患者对免疫抑制剂反应的概率较小, 可能需要用生物制剂进行治疗。IL-6因为可以渗透局部血管组织并促进各种免疫细胞的活化, 被认为是治疗TA的潜在靶标, IL-6受体拮抗剂妥珠单抗是一种人单克隆抗体, 可通过阻断IL-6受体来阻断IL-6的作用。妥珠单抗可显著降低TA冠状动脉受累患者的红细胞沉降率和C反应蛋白, 升高TA患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平, 虽未改变与脂质相关的心血管风险, 但可显著降低糖皮质激素的剂量。此外, PAN等^[25]的研究首次表明, 妥珠单抗可改善TA冠状动脉受累患者的影像学表现。

7 总结与展望

心肌缺血是TA死亡的原因之一。因此, 早期发现冠状动脉受累, 特别是在冠状动脉闭塞之前, 对降低TA患者的死亡率起很大作用。目前尚不明确TA缺血性心肌损害是由TA特定炎性心脏受累还是阻塞性冠状动脉疾病引起的, 需进行进一步研究。