神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是罕见的、进展缓慢的神经系统退行性疾病^[1]，临床多表现意识障碍、癫痫发作、肢体运动感觉异常、痴呆、共济失调、周围神经病、自主神经功能障碍等症状，常误诊为其他神经系统疾病。既往诊断多依赖于尸检。随着日本学者SONE等^[2]报道的可由皮肤活检确诊此病，近年来本病报道数量有所增加。现将我院通过皮肤确诊的1例NIID患者的临床诊疗经过进行报道。

1 临床资料

患者，女，62岁，因“发热3 d，发现意识混乱半日”于2019年4月1日就诊于我院。患者以发热起病，无明显上呼吸道感染及消化道症状，不愿活动、言语混乱、意识恍惚。既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病、不稳定心绞痛病史。查体结果可见体温38.9 ℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压166/100 mmHg。神志恍惚，自发重复性语言，发音含糊，简单提问不能准确回答。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。双眼可见自主水平活动，无眼震，双瞳孔等大正圆（直径约3.0 mm），光反应灵敏，鼻唇沟对称，口咽查体不配合，左上肢内收屈曲位，偶有自主运动、肌张力轻度升高，其他各肢体有自主运动、肌张力正常，四肢腱反射对称，痛刺激有痛苦表情，深感觉及共济运动不能配合，双侧巴氏征（±），颈软，克氏征及布氏征未引出。

入院后完善头弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI），可见双侧大脑皮髓质交界区呈弥散受限高信号（图 1），表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）序列呈略低信号。头磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）可见右侧椎动脉颅内段纤细、狭窄；右侧胚胎型大脑中动脉。肺CT示双肺下叶间质性感染。初诊怀疑病毒感染后并发脑炎（自身免疫性可能性大），给予更昔洛韦抗病毒治疗并试验性激素冲击治疗（静滴甲泼尼龙1.0 g，1次/d，3 d后减至0.5 g，1次/d，继续应用4 d）。同时因患者不自觉咀嚼、噘嘴等动作，不除外症状性癫痫可能，给予左乙拉西坦及丙戊酸钠对症治疗。DWI显示皮髓质交界区高信号，暂不能除外NIID可能。入院第1天腰椎穿刺，脑脊液清亮，压力150 mmH₂O，蛋白866 mg/L，余实验室检查未见明显异常。完善动态脑电图检查示中度异常，以后头部为主的广泛性双侧的尖波及较多的慢波，未见α节律存在（图 2A、2B）。因患者病情危重，未行肌电图检查。患者于2019年4月6日意识转清，提问可准确回答，发音清晰，四肢动作笨，无不自主运动，体温正常。自述腹部发涨，尿量明显减少，下腹可触及涨大膀胱，考虑神经性尿潴留。2019年4月10日自觉有轻度视物变形，复查头DWI，与原片相比病变范围变化不明显，T2相可见小脑蚓部、双侧脑室旁及半卵圆区呈广泛对称片状高信号影（图 3）。2019年4月13日自觉视物变形消失。继续治疗后患者自觉症状好转。2019年4月22日复查普通脑电图显示基本节律为广泛的10~35 μV、6~7 Hz的θ节律，双侧枕区可见少量8 Hz的α节律，未见明显棘尖波出现。诊断脑炎（免疫性可能性大）、NIID不除外，于2019年4月30日出院。

出院后维持激素口服治疗，缓慢减量（醋酸泼尼松片50 mg，1次/d，每2周减量5 mg）。因“记忆力下降4个月，头部昏沉不适感1月余”于2019年8月21日再次入院。查体结果可见神清语明，高级皮层功能轻度下降，余未见明显阳性体征。简易智力状态检查量表^[3]（mini-mental state examination，MMSE）23分，蒙特利尔认知评估量表^[4]（Montreal cognitive assessment，MoCA）21分，汉密尔顿焦虑量表^[5]（Hamilton anxiety scale，HAMA）13分，汉密尔顿抑郁量表^[6]（Hamilton depression scale，HAMD）16分。完善头MRI及DWI，对比2019年4月10日未见明显变化，结合病史，高度怀疑NIID可能。完善肌电图显示左右正中神经运动神经潜伏期延长，左右尺神经、腓总神经、胫神经运动神经传导速度减慢，右尺神经感觉神经传导速度减慢。视诱发电位显示左右眼P100潜伏期延长，左枕位记录为“W”型。复查动态脑电图显示可见较多的阵发性慢波（图 2C、2D）。于左侧踝关节上10 cm处行皮肤活检行病理检查，在成纤维细胞核内可见呈纤维丝状或无定形状的无包膜的包涵体，胞质可见扩张的粗面内质网（图 4）。诊断为NIID。

2 讨论

1968年LINDENBERG等^[7]因尸检首例确诊报道NIID后，长期内由于缺乏明确确诊手段而无法对患者进行生前诊断。国内学者陈为安^[8]于2018年报道了1例确诊病例，其特征是中枢、外周和自主神经系统细胞以及内脏器官细胞中以泛素蛋白为主的核内嗜酸性透明包涵体。TAKAHASHI‐FUJIGASAKI等^[9]研究发现NIID疾病进展可能与异常的核内蛋白质积聚和（或）蛋白质降解系统功能障碍相关。与聚谷氨酰胺疾病类似，NIID也以泛素化核内包涵体为特征，并且包含与泛素-蛋白酶体蛋白降解系统相关的其他成分，但并没有证据证明NIID是一种聚谷氨酰胺疾病。

NIID根据发病年龄分为婴儿型、青少年型和成人型，SONE等^[1]对57例成人型NIID进行研究，根据家族发病情况将NIID分为家族性和散发性，又根据早期临床表现将其分为痴呆型和肢体无力型。在发病年龄超过40岁的患者中，痴呆为最主要症状。典型的成人型NIID包括认知障碍和白质脑病，临床表现无明显特异性。散发型NIID发病年龄较大，而家族型NIID发病年龄较小，且肢体无力为首发症状较多。杨帆等^[10]将国内外报道的NIID病例主要症状归纳为以下几个方面：（1）中枢神经系统受累，表现为痴呆、共济失调、发作性意识障碍、行为异常、亚急性脑炎样表现、强直、震颤、癫痫发作、卒中样发作；（2）周围神经受累，表现为感觉障碍、远端肌力下降；（3）自主神经受累，表现为瞳孔缩小、尿失禁、呕吐、晕厥。本例患者以脑炎症状起病，病程进展过程中出现周围神经损害、膀胱功能障碍等表现，且家属无相关症状，符合散发型NIID表现。

目前认为颅脑DWI的皮髓质交界区高信号是NIID的特征性表现，陈为安等^[8]将其命名为“皮质下绸带征”。当临床上出现症状并且伴有DWI异常表现时需高度怀疑本病。大部分患者同时可伴有T2相的弥漫性对称性白质高信号，少数痴呆患者可仅表现为DWI高信号而无白质改变。任光丽等^[11]报道了1例在T1相出现皮层相对皮层下高信号的“花边样”改变，与既往病例相符。SUGIYAMA等^[12]对8例确诊NIID患者的影像学进行回顾性分析后指出，尽管蚓部周围小脑半球及椎旁和小脑中脚FLAIR相上近似于“蝶翼状”或“H”形改变的高信号也可能在其他疾病中出现，但仍可能为NIID特异性改变。即使患者未行DWI检测，椎旁和小脑中脚FLAIR高信号也可以作为提示本病的表现。本例患者除皮髓质交界区DWI高信号及双侧脑室旁和半卵圆区T2相高信号外，蚓部周围小脑半球也可见FLAIR异常高信号，符合既往病例报道。而NIID的DWI高信号范围也是可以变化的，既往有病例报道沿皮髓质交界区扩展^[13]或消失^[14]，但均未阐明具体原因。

NIID患者除了典型的影像学表现以外，部分患者也可表现出周围神经损害，甚至有些患者无周围神经受累表现，但可通过肌电图发现亚临床损害。SONE等^[1]报道57例患者中几乎所有的散发性病例均出现不同程度的运动或感觉神经传导异常，运动神经传导速度减慢最多见于正中神经和胫神经。周围神经损害分布为多发性神经病型，以四肢远端为主。王艳等^[15]对1例患者进行了神经活检，肉眼可见腓肠神经增粗，但增粗原因未知。LANGFORD等^[16]还报道了1例表现为头痛和进行性虚弱患者，脑活检样本显示大脑皮质中有选择性髓鞘丢失、伴有反应性星形胶质细胞的增生，而在这些星形胶质细胞中出现丝状嗜酸性包涵体，这些表现可能是导致诱发电位异常表现的原因。本例患者无明确周围神经受累临床表现，但肌电图可见运动及感觉神经传导异常，且视觉诱发电位异常，呈脱髓鞘表现，与既往病例表现相符，考虑与神经脱髓鞘及相关系统核内出现包涵体相关。

本例患者第1次脑电图检查时可见后头部为主的广泛性双侧的尖波及较多的慢波，无α节律，结合病史，考虑脑炎可能性大。对症给予激素治疗后症状好转，且复查普通脑电图显示三相波及慢波减少，α节律出现，慢波波幅降低，脑脊液提示蛋白升高，故给予脑炎可能性大的诊断。YAMANAKA等^[17]报道了1例以癫痫表现起病的NIID患者，脑电图可见广泛性棘波、尖波和慢波，结合患者头DWI表现，推测皮层下的病变常合并有皮层病变的存在。SHINDO等^[18]也报道了1例以非惊厥持续状态（non-convulsive status epilepticus，NCSE）起病的NIID患者，脑电图表现为广泛性双侧周期性δ波和高波幅1~2 Hz尖波。本例患者起病时无明显癫痫症状，脑电图可见广泛性双侧尖波及慢波，持续时间长，考虑可能为NCSE的表现，但尖波及慢波无明显持续性周期性表现，故暂不支持NCSE。

自从皮肤活检应用以来，NIID患者逐渐在生前被确诊。既往多取外踝上方10 cm处的皮肤组织进行活检，细胞核内所见包涵体的病理学特点与神经元核内包涵体相同。佟强等^[19]尝试了在左腋窝外侧选取皮肤活检区域，病理结果显示汗腺细胞和脂肪细胞均可见核内包涵体，且汗腺细胞内可见较多的核内包涵体，而且该区域皮肤内脂肪细胞和汗腺细胞含量丰富，又对患者肢体活动的影响较小，因而左腋窝外侧区域的皮肤活检也可有效诊断NIID。

NIID目前无明确有效治疗方法，针对于不同表现可给予药物缓解症状。对于急性及亚急性脑炎起病的患者短期大剂量激素冲击被证实可以缓解脑水肿症状^[1]，有一定改善意识状态的效果。但因目前报道的激素长期治疗NIID的患者较少，故长期疗效仍未知晓。有报道静脉给予患者人免疫球蛋白^[11]或苯妥英钠^[18]后脑病发作症状及意识状态有明显改善，但仍缺乏大样本研究证实其长期疗效。

综上所述，NIID临床表现多种多样，急性起病者可被误诊为脑血管病、脑炎、癫痫等疾病，慢性起病者则可被误诊为痴呆、周围神经病及脑变性相关疾病。当有上述临床表现的患者头DWI出现皮髓质交界处高信号或小脑中脚FLAIR高信号时，应高度怀疑本病，对患者进行皮肤活检。如患者出现DWI阴性表现，应对周围神经传导进行评估。在表现为肌无力的患者中，必须进行肌电图检测以明确运动和（或）感觉神经损伤。如果同时存在自主神经功能障碍的表现，则也应考虑NIID的可能性。另外，在怀疑本病的同时，也应该进行基因检测以除外脆性X相关震颤/共济失调综合征。