泌尿道感染是儿童最常见的细菌感染性疾病之一^[1-5]。儿童泌尿道感染不仅可造成小儿严重败血症，还可造成肾瘢痕、高血压、慢性肾功能不全等慢性肾脏疾病，反复泌尿道感染者上述慢性肾脏疾病的患病率更高^[6]。因此，及时认识、发现泌尿道感染高危因素并给予防治，对于防止今后出现反复泌尿道感染大有裨益。本研究拟探讨我院小儿肾脏病房泌尿道感染患儿再发性泌尿道感染的发病率及危险因素，以期为反复泌尿道感染患儿的诊治提供依据。

1 材料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析2015年1月1日至2020年1月1日期间于中国医科大学附属盛京医院小儿肾脏病房住院诊断为泌尿道感染、随访时间超过1年或在随访期间发生再发性泌尿道感染患儿的临床资料，包括年龄、性别、是否存在便秘、是否为过敏体质、IgA水平、IgG水平、血肌酐、尿培养病原菌、血红蛋白水平，以及泌尿系统彩超、排泄性膀胱尿路造影、肾盂静脉造影资料。对于随访未达1年，且随访期间无再发性泌尿道感染患儿，或临床资料不完整者，不纳入研究。

1.2 儿童泌尿道感染与再发性泌尿道感染诊断标准及分组

依据欧洲2015年儿童泌尿道感染诊治指南^[7]泌尿道感染的诊断标准：（1）凡具有真性菌尿者，即中段尿培养菌落计数≥10⁵/mL，或耻骨上膀胱穿刺有细菌生长，即可确立诊断；（2）有明确尿路刺激症状，又伴有明显脓尿者（显微镜下尿沉渣白细胞 > 5/高倍视野，或未离心尿白细胞数 > 10/高倍视野），清洁中段尿培养杆菌定量达10⁴/mL，也诊断为泌尿道感染。

泌尿道感染的再发分为复发和再感染2种。复发指经治疗症状消失，尿细菌培养转阴后6周内，症状再次出现，且尿细菌培养菌落计数≥10⁵/mL，而菌种与上次相同。再感染指治疗后症状消失，尿细菌培养转阴6周后，症状再出现，且尿细菌培养菌落计数≥10⁵/mL，菌种株与上次不同^[8]。

将初次泌尿道感染患儿分为再发组（随访期间内发生了复发或再感染）和非再发组（随访期间未再发生泌尿道感染）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 11.0软件进行统计分析。计量资料用x±s表示，计数资料用构成比表示。正态分布资料比较用t检验，非正态分布数据比较用Mann-Whitney U检验。计数资料比较用χ²检验。对复发性泌尿道感染危险因素进行logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料及泌尿道感染再发率

共纳入研究777例，681例于随访期间仅发生单次泌尿道感染，96例发生了再发性泌尿道感染，共306次（含初次泌尿道感染）。1例神经源性膀胱患儿于生后4个月时发生第一次泌尿道感染，在随访的5年内再发性泌尿道感染9次。再发组和非再发组随访时间分别为2.8年（1个月~4.8年）和2.9年（0.5~5年），差异无统计学意义。距离第一次泌尿道感染的时间从1周到11个月[1.5个月（1.0~4.0个月）]。泌尿道感染再发率为12.4%，泌尿系统畸形患儿再发率高达35%，膀胱输尿管反流（vesicoureteral-reflux，VUR）患儿该比例高达44%。

2.2 再发性泌尿道感染危险因素分析

如表 1所示，初次发生泌尿道感染时，非再发组与再发组患儿年龄、性别比较无统计学差异。按发病年龄分组显示，再发组患儿年龄 < 6个月者最多，占59.3%，与非再发组比较，差异有统计学意义（P = 0.001）。再发性泌尿道感染患儿中，约77.1%存在泌尿系统畸形，其中最常见的畸形为VUR（34.3%），其次为神经源性膀胱（10.4%）、重复肾畸形（10.4%）、肾盂输尿管连接部梗阻（7.3%）等。再发组存在泌尿系统畸形的患儿比例高于非再发组，差异有统计学意义（P = 0.001）。再发组过敏体质、便秘、贫血、IgA下降者比例较非再发组高，差异有统计学意义（P分别为0.001、0.001、0.001、0.041）。大肠埃希菌是2组最常见的病原菌，非再发组大肠埃希菌比例显著高于再发组，差异有统计学意义（P = 0.001）。

logistic回归分析结果显示，在调整了年龄、性别、便秘、IgA和IgG水平下降因素后，存在泌尿系统畸形患儿较无畸形患儿再发性泌尿道感染的风险增加（OR = 9.637，95%CI：3.548~20.213，P = 0.001）；过敏体质较非过敏体质患儿再发性泌尿道感染风险增加（OR = 2.175，95%CI：1.222~3.871，P = 0.008）；贫血较不贫血患儿再发性泌尿道感染风险增加（OR = 2.876，95%CI：1.630~5.075，P = 0.001）。提示泌尿系统畸形、贫血是发生再发性泌尿道感染的独立危险因素。见表 2。

3 讨论

泌尿道感染是指病原体直接侵入尿路，在尿液中生长繁殖，并侵入尿路黏膜或组织，引起局部或全身损伤。大肠杆菌是引起泌尿道感染最常见的病原菌。泌尿系致病性大肠杆菌（uropathogenic Escherichia coli，UPEC）起源于粪便菌群，传播到会阴，通过尿道进入膀胱。细菌附着在尿路上皮和内化，是产生泌尿道感染的关键，可诱发宿主炎症反应，产生不同的炎症介质。随后，先天性免疫细胞和蛋白质被激活，迁移到感染中心，清除入侵的细菌。泌尿道感染后的组织损伤正是这种炎症反应的结果^[9-11]。

限制尿路病原体附着和侵袭内化的抗菌机制包括：尿路上皮细胞屏障的形成、尿液的单向流动、膀胱有规律的排空、黏液产生、泌尿道和胃肠道微生物群、尿液离子组成的改变，以及限制细菌附着或直接杀死入侵病原体的抗菌蛋白的产生^[12-13]。影响上述机制的因素均可造成泌尿道感染的发生以及再发。

本研究中，泌尿道感染再发率为12.4%，在泌尿系统畸形患儿和VUR患儿中，该比例高达35%和44%。陈彦等^[14]报道泌尿道感染患儿62%有反复感染。PANARETTO等^[15]发现正常学龄前儿童泌尿道感染再发率为10%，且VUR患儿再发率高达30%。对于泌尿道感染患儿，需加强随访，以早期发现泌尿道感染复发。

泌尿系统畸形，尤其是VUR，是泌尿道感染反复的危险因素^[16]。泌尿系统畸形及膀胱不能完全排空性疾病（如神经源性膀胱或功能失调性消除综合征）可造成尿液排泄不畅、尿液潴留，病原菌不能被有效地清除。本研究显示，再发组泌尿系统畸形发生率显著高于非再发组，logistic回归分析显示，泌尿系统畸形是发生再发性泌尿道感染的危险因素（OR = 9.637，95%CI：3.548~20.213）。本研究中再发性泌尿道感染患儿最常见的泌尿系统畸形为VUR，占再发性泌尿道感染患儿的34.3%，其次为神经源性膀胱（10.4%）、重复肾畸形（10.4%）、肾盂输尿管连接部梗阻（7.3%）等。因此，儿童一旦发生泌尿道感染，需及时完善影像学检查，明确是否存在泌尿系统畸形。存在泌尿系统畸形患儿需小儿泌尿外科进行评估，是否需手术纠正畸形，从而避免反复泌尿道感染。

本研究显示，再发组患儿年龄更低、IgA下降及贫血比例更高，logistic回归分析显示贫血是再发性泌尿道感染的独立危险因素。以上因素均能造成机体免疫力降低，导致更易于患感染性疾病^[17]。故对于儿童泌尿道感染，特别是婴幼儿，需行免疫球蛋白水平筛查，有条件可进一步完善淋巴细胞亚群检查，以了解患儿免疫功能及血红蛋白水平，并适当加用免疫调节、改善贫血的治疗，以减少泌尿道感染的再发。

本研究中，再发组便秘患儿比例显著高于非再发组。因大部分泌尿道感染病原菌是由粪便-外阴-尿道逆行上升所致，便秘时粪便细菌负荷增加，粪便充盈的结肠可影响膀胱排空，均可增加泌尿道感染的风险^[18]。因此，需治疗便秘从而减少泌尿道感染。

本研究显示，再发组过敏体质患儿比例明显高于非再发组，且logistic回归分析提示过敏体质是再发性泌尿道感染的危险因素（OR = 2.175，95%CI：1.222~3.871，P = 0.008）。研究^[19]显示，特异性皮炎儿童泌尿道感染的发生率高于健康对照组。SERRANO等^[20]研究发现，特异性皮炎患者发生皮肤及皮肤外感染（包括泌尿道感染）的风险增加，其机制可能是皮肤黏膜屏障功能异常、免疫调节失衡、抗微生物肽水平低下、皮肤细菌定植和感染增加。食物过敏是3岁以内婴幼儿功能性便秘最常见原因^[21]。儿童食物过敏常累及胃肠道，出现反流、呕吐、腹泻、消化道出血等，可合并肠道蛋白丢失、贫血，造成儿童生长发育迟缓^[22-23]。过敏体质患儿再发性泌尿道感染增加的机制可能与以下因素有关：（1）局部泌尿系统黏膜过敏渗出，黏膜屏障破坏；（2）过敏造成便秘；（3）肠道吸收障碍导致贫血。

研究显示，泌尿道感染的严重程度是由病原体及其毒力因子通过Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、干扰素调节因子和1型干扰素触发信号，激活宿主炎症反应，产生相应症状、组织病理损伤或者清除病原决定的。TLR4可识别细菌脂多糖，产生针对入侵病原微生物的免疫应答，从而参与泌尿道感染的发病^[24]。机体的免疫应答反应是一把双刃剑，过强的免疫应答会造成泌尿道感染症状慢性持续化，膀胱炎易发展为肾盂肾炎等。在无症状性菌尿儿童中，细菌持续存在，但不会引起症状或组织病理改变。研究^[25]显示，TLR4表达抑制及其所致宿主炎症反应消失与无症状性菌尿相关。另有研究^[26-27]显示，过敏体质患者在接受过敏原刺激后，机体TLR4水平增高。故推测由于过敏体质患者体内TLR4水平高于正常，在病原菌黏附泌尿道后，即使病原毒力较低，也能产生较强的宿主免疫反应，从而出现泌尿道感染的相应症状，以上猜测有待进一步的研究证实。

综上所述，本研究对单中心5年内因泌尿道感染住院患儿的临床资料的分析结果显示，约1/8初次泌尿道感染患儿会发生再发性泌尿道感染，再发性泌尿道感染的危险因素是泌尿系统畸形、过敏体质和贫血。对于泌尿道感染患者，需系统评价是否存在畸形、贫血状态、过敏体质、免疫功能异常及便秘等情况，尽可能纠正以上危险因素，同时需定期随访，以保护肾脏功能、改善远期预后。