肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是一种血管活性多肽，在肾上腺髓质中最丰富，最早于1993年由KITAMURA等^[1]在人肾上腺嗜铬细胞瘤中发现，并将其分离。线粒体是大多数真核细胞内的重要细胞器，也是活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要生成场所，与细胞内的信息传递、细胞的代谢生长等密切相关。随着研究的进展，人们对ADM与线粒体、ROS关系的认识不断深入，本文就ADM对细胞内线粒体和ROS水平的影响进行了总结、分析。

1 ADM概述 1.1 ADM的分子结构

人ADM前体原由185个氨基酸残基组成。包含52个氨基酸的成熟ADM，由前体的第95个到第146个氨基酸残基水解而成，其中位于第16位和第21位的2个半个胱氨酸间是二硫键形成的环状结构，氨基端的环状结构与羧基端的酰胺结构对于维持ADM的生物学活性有重要的作用^[2]。由于ADM与降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）的同源性较高，被划分为降钙素肽家族成员^[3]。

ADM编码基因的位置在第11号染色体的单一位点，ADM的cDNA全长包括约1 300~1 500 bp，可以编码形成185个氨基酸，构成ADM前体原，其N端包含由21个氨基酸残基组成的信号肽。ADM前体原裂解后形成由164个氨基酸组成的ADM原，并且可以继续裂解为ADM和前导肽（包含20个氨基酸）等物质。ADM的DNA区域包含4个外显子和3个内含子，成熟的ADM肽由第4个外显子编码，DNA的5’端有TATA框、GAAT框和GC框，其上有蛋白激酶2多个结合位点和一个环磷酸腺苷调节的增强子^[4]。

1.2 ADM的分布、合成与代谢

ADM不仅在肾上腺髓质中有丰富的表达，全身多个器官组织如肺、肾、血液、脾、胰、脑、心脏、脉络丛、颌下腺等也有ADM的存在，其中肾上腺髓质含量最高，肺和心脏次之^[5]。人体血液循环中的ADM在正常分泌的情况下主要来源为血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，并以血管内皮细胞为主。研究^[6]发现，血管内皮细胞合成的ADM中98%通过自分泌的方式被释放到血液、血管内皮细胞与血管平滑肌细胞之间的间隙，2%由旁分泌的方式在局部起作用。肿瘤细胞也能合成分泌ADM。目前认为，ADM的主要清除器官可能是肺和肾脏^[5]。

1.3 ADM的受体

CGRP家族包括5个成员：ADM、降钙素、胰淀粉样酶、CGRPα及CGRPβ^[7]。降钙素受体样受体（calcitonin receptor-like receptor，CRLR）是一种含有7个跨膜区域的受体蛋白，尽管CRLR本身并不是CGRP的特异性受体蛋白，但CGRP的家族成员都可以成为其配体。受体活性修饰蛋白（receptor activity modifying protein，RAMP）调节CRLR从细胞质转移到细胞表面，其与CRLR的结合决定了受体的ADM或CGRP特异性^[8]。RAMP的氨基末端是CRLR糖基化和配体特异性结合的关键部位，而CRLR的糖基化状态与不同受体表型密切相关^[8]。RAMP有3个异构体，分别为RAMP1、RAMP2、RAMP3。RAMP与CRLR结合，能够组成不同的功能受体，与不同配体结合，能够诱发生物学效应。其中，RAMP1与CRLR复合体构成CGRP受体；RAMP2与CRLR共同作用表现为ADM受体表型，能够识别ADM；RAMP1或RAMP3直接与降钙素受体作用后产生淀粉样蛋白受体表型，能够识别胰淀粉样酶。ADM的受体表型不仅取决于受体的自身结构，信号通路中的受体组成蛋白对其也有调控作用，受体组成蛋白是CRLR与细胞信号途径相偶联的必须成分，CRLR信号转导功能需要受体组成蛋白的参与^[9]。

2 ADM与细胞线粒体

PFEIL等^[10]对ROS和线粒体电子传递链是否参与了心肌细胞ADM缺氧上调进行了研究，缺氧严重刺激了ADM基因的转录及其在心肌细胞中的分泌，心肌ADM的释放是一种保护机制，线粒体复合物Ⅰ抑制剂导致低氧诱导的ADM mRNA表达显著下降，但较正常氧含量中培养的心肌细胞仍有轻微增加，使用线粒体复合物Ⅲ和Ⅳ抑制剂看到几乎同样的效果，线粒体复合物Ⅱ对心肌细胞缺氧导致ADM mRNA上调无明显影响。大多数细胞ROS生成酶是黄酮蛋白，其产生的ROS对于低氧上调小鼠心肌细胞ADM mRNA至关重要，这些ROS来自线粒体复合物Ⅲ和其他一些线粒体外来源。

ADM已被证明保护心脏免受缺血损伤，线粒体Ca²⁺激活的K⁺通道（mitoKCa）存在于线粒体内膜，其在心脏保护中发挥了关键作用，NISHIDA等^[11]探讨了mitoKCa通道是否参与了ADM的保护机制，结果发现，ADM通过活化蛋白激酶A而不是通过激活磷脂酰肌醇3-激酶来促进mitoKCa通道的开放，缺血前的ADM治疗通过蛋白激酶A介导的mitoKCa通道激活减少梗死面积，再灌注后的ADM治疗通过磷脂酰肌醇3-激酶介导的途径减少梗死面积，而不激活mitoKCa通道。

阿霉素是一种抗癌药物，用于治疗淋巴细胞瘤、肺癌、胃癌等多种癌症，但由于存在严重的不良反应，阿霉素在临床上的应用受到了限制。有研究^[12]报道，阿霉素会诱导自由基产生和心肌细胞线粒体破坏，造成致命的心力衰竭，内源性ADM被认为有保护心脏的作用，外源性ADM给药显示出治疗心力衰竭的作用。YOSHIZAWA等^[12]探讨了ADM对阿霉素所致心脏损伤的影响，发现ADM降低了阿霉素治疗后血清乳酸脱氢酶水平，病理结果显示，ADM可抑制氧化还原引起的心肌组织损伤、线粒体异常和细胞死亡，ADM对阿霉素引起的心脏损伤有保护作用。ADM通过影响线粒体的基因表达来调节心肌线粒体，阿霉素诱导的过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子lα（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）基因表达下降在ADM治疗中期显著恢复，在慢性期，外源性ADM可显著增加PGC-1α和过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα）的基因表达，雌激素相关受体α基因表达无变化，PGC-1α是一个最重要的线粒体转录共激活因子之一，与三羧酸循环、脂质β氧化和电子传递链有关，PPARα和雌激素相关受体α是PGC-1α下游因子，PPARα主要调节脂质代谢，雌激素相关受体α主要调节三羧酸循环和电子传递链^[12]。

3 ADM与ROS

细胞在代谢过程中不断产生自由基，自由基超载造成氧化应激，对细胞内所有生物分子造成严重损害，影响细胞功能，甚至导致细胞死亡。ROS是一类含氧原子或原子团，线粒体复合物Ⅰ和复合物Ⅲ是其主要来源。细胞中ROS增加，抗氧化系统功能障碍，会引起线粒体的氧化损伤，而线粒体呼吸链的损伤进一步导致ROS在细胞内的含量累积，恶性循环使细胞损伤加重^[13]。

ADM具有多种功能，包括在肺、中枢神经、心血管和肾脏等器官组织中的抗氧化作用^[14]。HU等^[15]发现，ADM预处理显著降低大鼠间质细胞中脂多糖诱导的ROS产生，细胞膜的脂质过氧化是ROS过量产生的主要后果之一，ADM可能通过抑制脂多糖诱导的脂质氧化损伤和DNA氧化损伤发挥抗氧化的作用。LI等^[16]的研究揭示了ADM对睾丸间质细胞的自噬依赖作用，脂多糖诱导ROS过量产生可能导致原代大鼠间质细胞凋亡，从而损害间质细胞的类固醇生成功能，但ADM可能通过促进自噬来缓解细胞凋亡，进而通过ROS-单磷酸腺苷活化蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白轴挽救间质细胞的生物学功能。FIGUEIRA等^[17]的研究表明，在正常血压大鼠小脑蚓部，ADM增加环磷酸鸟苷、一氧化氮、环磷酸腺苷的产生和胞外信号调节激酶1、胞外信号调节激酶2磷酸化，降低基础抗氧化酶活性；ADM拮抗血管紧张素Ⅱ诱导的抗氧化酶活性增加；高血压抑制ADM诱导的环磷酸鸟苷、一氧化氮产生和抗氧化酶活性下降，高血压时小脑蚓部几个ADM信号通路失调。ZHANG等^[18]在胎儿原代人肺微血管内皮细胞（human pulmonary microvascular endothelial cell，HPMEC）中敲除ADM基因，发现与ADM充足的HPMEC相比，ADM缺乏的HPMEC显著增加了高氧诱导的ROS生成和细胞毒性；ADM缺乏与暴露于高氧环境下蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）的活化异常有关，即ADM缺乏通过Akt激活机制增强HPMEC的高氧损伤。谢静等^[19]发现，ADM2能显著降低血管紧张素Ⅱ所致的高血压模型大鼠的血压，减少血管壁超氧化物的形成；在体外培养的血管内皮细胞中，ADM2能拮抗血管紧张素Ⅱ诱导的ROS生成，改善血管内皮功能，使血管松弛。ROS在肾缺血再灌注损伤中起着重要的作用，已知ADM2通过其抗氧化作用保护心脏的缺血再灌注损伤。QIAO等^[20]发现，ADM2在肾脏中过表达减少了ROS产生和氧化应激，从而保护肾脏的缺血再灌注损伤，抑制肾细胞的凋亡。KIM等^[21]发现，ADM通过抑制缺氧/复氧损伤中谷胱甘肽水平的降低来抑制ROS的增加，并增加谷胱甘肽过氧化物酶和还原酶的活性。此外，ADM阻断了缺氧/复氧诱导的硫氧还蛋白的核易位，ADM通过谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统调节细胞ROS水平。

4 总结

ADM在人体内广泛分布，预示着其可能参与多种组织和器官疾病的发生、发展。多项研究证实了ADM与细胞线粒体之间存在联系以及ADM对细胞内ROS水平的影响，为进一步研究ADM在多种疾病中的作用机制提供了新的思路，有助于探索疾病早期诊断、有效治疗以及应对耐药的新的研究方向。