2020, Vol. 49文章信息
- 高晨曦, 卢辉, 邓雷, 田东立, 张颐
- GAO Chenxi, LU Hui, DENG Lei, TIAN Dongli, ZHANG Yi
- 代谢综合征与高龄女性卵巢癌的相关性
- Association between metabolic syndrome and ovarian cancer in elderly women
- 中国医科大学学报, 2020, 49(9): 818-823
- Journal of China Medical University, 2020, 49(9): 818-823
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文章历史
- 收稿日期：2019-09-10
- 网络出版时间：2020-09-11 11:49
引用本文 |
2. 济宁市任城区妇幼保健院产科, 山东 济宁 227200
2. Department of Obstetrics, Jining Rencheng District Maternal and Child Health Hospital, Jining 227200, China
代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是指以2型糖尿病、高血脂、高血压、肥胖等为主要表现的体内代谢紊乱。近年来，MS及其相关疾病已成为临床和公共卫生的重要问题。有文献[1]报道，MS相关指标可预测多种癌症的发生。女性MS患者较正常女性患卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌的风险更高，可能与激素紊乱有关[2]。目前，MS与卵巢癌发病的关系尚无统一认识，且两者关系的相关研究少见。
女性恶性生殖肿瘤中，卵巢癌的发生率位居第3位，肥胖、脂肪因子、高血糖与卵巢癌的发病、侵袭和转移可能有关[3]。许多研究[1, 3-4]报道，代谢紊乱既是卵巢癌发病危险因素，又与卵巢癌预后有关。另有研究[5]报道，影响60岁以上卵巢癌患者预后的因素有患者自身合并症和活动状态等。老年卵巢癌患者多在晚期时被诊断，且肿瘤更具侵袭性[6-8]。目前，临床上对MS相关指标与高龄女性卵巢癌的相关性研究少见。本研究对高龄卵巢癌患者的临床资料进行回顾性分析，研究MS与高龄女性卵巢癌的关系，研究MS相关指标对卵巢癌的诊断和预防是否具有辅助作用。
1 材料与方法 1.1 研究对象选取2014年10月至2017年9月于中国医科大学附属第一医院行手术治疗的高龄卵巢肿瘤患者121例，其中上皮性卵巢癌61例（恶性组），卵巢良性上皮性肿瘤60例（良性组）。同时另外选取117例卵巢癌患者，其中年龄≤60岁的患者56例，年龄 > 60岁的患者61例。
纳入标准：（1）卵巢肿瘤患者年龄 > 60岁；（2）诊断为原发卵巢肿瘤，且经术后活组织病理学证实；（3）均为首次进行抗肿瘤治疗。排除标准：（1）患有影响糖、脂代谢的其他疾病；（2）接受性激素替代治疗；（3）1个月内行抗凝或溶栓治疗；（4）患有感染性疾病。
1.2 一般资料收集患者的一般临床资料，如血压、体质量、身高，详细记录，计算体质量指数（body mass index，BMI）。空腹12 h后抽取静脉血，血液标本送至中国医科大学附属第一医院生化检验室，检测高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、D-二聚体水平。MS相关指标包括空腹血糖、收缩压、舒张压、HDL、LDL、TC、TG、D-二聚体。异常代谢因素包括超重或肥胖、代谢紊乱、高血压、高血糖。
1.3 MS诊断标准根据我国糖尿病医学会制定的MS诊断标准[9]。诊断标准：（1）超重和（或）肥胖：BMI≥25.0 kg/m2；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L和（或）餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已确诊糖尿病并治疗者；（3）高血压：收缩压/舒张压≥140/90 mmHg和（或）已确诊高血压并治疗者；（4）血脂紊乱：空腹TG≥1.70 mmol/L（150 mg/dL）和（或）HDL < 1.0 mmol/L（39 mg/dL）和（或）已确诊高脂血症并治疗者。具备以上4个组成成分中的3个或全部，可确诊为MS。
1.4 血脂标准依据《中国成人血脂异常防治（2016年修订版）》的诊断标准[10]。血清TC：正常，< 5.18 mmol/L；异常，5.18~ < 6.2 mmo/L为边缘升高，≥6.2 mmol/L为升高。血清TG：正常，< 1.7 mmol/L为合适水平；异常，1.7~ < 2.3 mmo/L为边缘升高，≥2.3 mmol/L为升高。LDL：正常，< 2.6 mmol/L为理想水平，< 3.4 mmol/L为合适水平；异常，3.4~ < 4.1 mmol/L为边缘升高，≥4.1 mmol/L为升高。HDL：正常，≥1.04 mmol/L；异常，< 1.04 mmol/L为降低。
1.5 D-二聚体参考标准D-二聚体检测标准因检测系统和试剂改变，采用我院正常范围：0~1 μg/mL。
1.6 统计学分析采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料若符合正态分布用x±s表示，若不符合正态分布用M（P25~P75）表示，采用t检验进行比较。计数资料用例数（%）表示，采用χ2检验进行比较。相关性采用Pearson相关分析；危险因素评价采用logistic回归模型；绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，评价各指标对卵巢癌的诊断价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料的比较良性组与恶性组比较、≤60岁卵巢癌组和 > 60岁卵巢癌组比较，患者的年龄、孕次、产次等的差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1、2。
| Item | Malignant group（n = 61） | Benign group（n = 60） | P |
| Age（year） | 64.97±4.29 | 66.47±5.11 | 0.269 |
| Menarche age（year） | 15.21±1.71 | 15.38±2.10 | 0.066 |
| Number of gestation | 2.70±1.00 | 2.97±1.24 | 0.310 |
| Number of parturition | 1.75±0.72 | 2.03±1.03 | 0.062 |
| Menopause age（year） | 49.66±4.63 | 49.90±4.17 | 0.401 |
| Weight（kg） | 60.81±8.79 | 60.57±9.78 | 0.942 |
| Height（cm） | 158.33±5.00 | 160.25±3.85 | 0.068 |
| BMI（kg/m2） | 24.28±3.47 | 23.56±3.62 | 0.547 |
| Item | ≤60 years group（n = 56） | > 60 years group（n = 61） | P |
| Menarche age（year） | 15.52±1.99 | 15.21±1.71 | 0.260 |
| Number of gestation | 2.48±1.29 | 2.70±1.08 | 0.081 |
| Number of parturition | 1.27±0.64 | 1.75±0.72 | 0.125 |
| Menopause age（year） | 48.35±4.21 | 49.66±4.63 | 0.631 |
| Weight（kg） | 61.16±7.83 | 60.81±8.78 | 0.274 |
| Height（cm） | 160.68±4.17 | 158.33±4.99 | 0.431 |
| BMI（kg/m2） | 23.70±3.06 | 24.27±3.47 | 0.212 |
2.2 MS相关指标的比较
恶性组和良性组比较，舒张压、LDL、HDL、TC、TG水平的差异无统计学意义（P > 0.05），但恶性组收缩压、空腹血糖、D-二聚体水平明显高于良性组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 3。≤60岁卵巢癌组和 > 60岁卵巢癌组比较，各项指标的差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 4。
| Index | Malignant group（n = 61） | Benign group（n = 60） | P |
| Fasting blood glucose（mmol/L） | 5.62±1.36 | 5.17±0.69 | 0.004 |
| Systolic pressure（mmHg） | 139.95±22.55 | 136.85±15.14 | 0.034 |
| Diastolic pressure（mmHg） | 81.11±12.68 | 80.17±10.04 | 0.192 |
| HDL（mmol/ L） | 1.22±0.32 | 1.36±0.33 | 0.957 |
| LDL（mmol/L） | 3.18±0.75 | 3.09±0.76 | 0.988 |
| TC（mmol/L） | 4.67±0.99 | 5.13±0.82 | 0.525 |
| TG（mmol/L） | 1.43±0.86 | 1.43±0.84 | 0.814 |
| D-dimer（μg/mL） | 2.10（0.65-3.97） | 0.38（0.27-0.62） | < 0.001 |
| Index | ≤60 years group（n = 56） | > 60 years group（n = 61） | P |
| Fasting blood glucose（mmol/L） | 5.61±1.24 | 5.62±1.35 | 0.612 |
| Systolic pressure（mmHg） | 137.52±23.41 | 139.95±22.55 | 0.539 |
| Diastolic pressure（mmHg） | 81.77±14.31 | 81.11±12.68 | 0.162 |
| HDL（mmol/ L） | 1.23±0.35 | 1.22±0.31 | 0.596 |
| LDL（mmol/L） | 3.26±0.90 | 3.18±0.75 | 0.201 |
| TC（mmol/L） | 4.94±1.12 | 4.67±0.99 | 0.099 |
| TG（mmol/L） | 1.50±1.18 | 1.43±0.86 | 0.226 |
| D-dimer（μg/mL） | 1.31（0.41-3.50） | 2.10（0.69-3.97） | 0.272 |
2.3 恶性组与良性组合并代谢相关疾病情况的比较 2.3.1 异常代谢因素发生率的比较
恶性组与良性组比较，血脂紊乱发生率高、高血压发生率低，但差异均无统计学意义（P > 0.05）。恶性组患者超重或肥胖（BMI≥25.0 kg/m2）、高血糖发生率高于良性组，差异有统计学意义（P < 0.05），且两者与卵巢癌发病率呈正相关（r = 0.186，P = 0.038；r = 0.242，P = 0.025）。见表 5。
| Item | Malignant group（n= 61） | Benign group（n = 60） | χ2 | P |
| Overweight or obese | 25（41.0） | 14（23.3） | 4.314 | 0.029 |
| Hypertension | 25（41.0） | 30（50.0） | 0.992 | 0.208 |
| Dyslipidemia | 40（65.6） | 34（56.7） | 1.010 | 0.207 |
| Hyperglycemia | 11（18.0） | 3（5.0） | 5.021 | 0.024 |
2.3.2 不同异常代谢因素数目下MS发病率的比较
当患者异常代谢因素数目 < 3时，恶性组与良性组比较MS发病率无统计学差异（P > 0.05）。当患者异常代谢因素数目≥3时，恶性组MS发病率高于良性组（P < 0.05），且患病率与卵巢癌的发病率呈正相关（r = 0.265，P = 0.002）。见表 6。
| Number of related factors | Malignant group（n = 61） | Benign group（n = 60） | χ2 | P |
| 0 | 8（13.1） | 13（21.7） | 1.542 | 0.158 |
| 1 | 17（27.9） | 23（38.3） | 1.497 | 0.151 |
| 2 | 21（34.4） | 20（33.3） | 0.016 | 0.526 |
| ≥3 | 15（24.6） | 3（5.0） | 9.167 | 0.002 |
2.4 MS发生卵巢癌的危险性分析
恶性组与良性组中MS发生率分别为24.6%（15/61）和6.7%（4/60），差异有统计学意义（OR = 4.565，95% CI：1.417~14.707，P < 0.05）。推测患有MS的高龄女性患卵巢癌的风险是正常高龄女性的4.565倍。
2.5 卵巢癌发病的独立危险因素分析采用单因素回归分析相关性，并采用多因素回归分析其结果，提示卵巢癌的发生与高血糖、HDL、TC、D-二聚体水平有关（P < 0.05）；血糖和D-二聚体水平升高均为卵巢癌发生的独立危险因素（P < 0.05）。见表 7。
| Item | P value of single factor analysis |
Multifactor analysis | ||
| OR | P | 95% CI | ||
| HDL | 0.014 | 0.533 | 0.432 | 0.138-3.271 |
| TC | 0.008 | 0.601 | 0.126 | 0.314-1.008 |
| Blood glucose | 0.022 | 1.851 | 0.014 | 1.098-3.194 |
| D-dimer | < 0.001 | 2.956 | < 0.001 | 1.797-5.683 |
2.6 血糖与D-二聚体指标的ROC曲线分析
血糖和D-二聚体水平可能是卵巢癌发病的独立危险因素，利用ROC曲线分析血糖与D-二聚体水平升高对卵巢癌的诊断是否有意义。血糖的ROC曲线下面积为0.550，最佳临界值为6.10 mmol/L，敏感度为18.0%，特异度为96.9%，其诊断价值较低。D-二聚体的ROC曲线下面积为0.830，最佳临界值为1.57 μg/mL，特异度为93.8%，敏感度为59.0%，D-二聚体对卵巢癌诊断价值一般。见图 1。
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| 图 1 血糖和D-二聚体水平的ROC曲线分析 Fig.1 ROC curve analysis of blood glucose and D-dimer levels |
3 讨论
起初有研究认为MS可增加糖尿病和心血管病的发生率，增加各种心脏代谢风险因素。研究[11]表明，女性65岁以后MS发病率较高。有文献[12]报道，MS影响恶性肿瘤的发生，伴有MS的人群患恶性肿瘤的风险增高。但其相关机制尚不明确，MS是否比其他异常代谢因素带来的风险更大也尚不清楚。膳食能量密度与MS密切相关，但其与癌症的关系仍存在争议。RUSSO等[13]在加拿大的饮食、生活方式和健康研究中调查了膳食能量密度与乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌风险之间的关系。采用病例队列研究，在完成自我管理的生活方式和饮食问卷的39 532名女性参与者中，分别诊断出922例乳腺癌、188例子宫内膜癌、104例卵巢癌和269例结肠直肠癌。使用针对病例队列设计、修改的Cox比例风险回归模型估计膳食能量密度与这些癌症风险之间的关联，结果显示，膳食能量密度与乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌风险之间无统计学相关性。
流行病学统计表明，MS相关因素是卵巢癌发生、发展危险因素。研究[14]报道，高龄女性MS发病率较高，且其实体肿瘤发病风险增加，但目前对高龄人群中MS与卵巢癌相关性的临床研究较少，且其关联性尚有争议。BATTELLI等[15]的研究纳入38 940例女性患者，结果提示，MS增加子宫内膜癌、胰腺癌等的发病率，但与卵巢癌之间未见明显相关性。BJRGE等[16]评估了MS和卵巢癌发生的相对风险，结果显示，MS与卵巢癌风险之间无显著相关性，MS可作为卵巢癌患者预后的预测指标。
最近的研究表明，MS可能是不同部位癌症的危险因素。然而，MS在癌症发展中的作用仍然不确定。MS导致卵巢癌发病机制暂不明确。MS在一定程度上影响了卵巢癌分期、分化程度、转移。CHEN等[17]的研究纳入了573例上皮性卵巢癌患者，结果提示，合并MS患者多为低分化肿瘤且多为晚期。
本研究为回顾性病例对照研究，结果表明，MS相关疾病在卵巢癌患者中的发病情况与年龄无明显相关性，但MS是高龄女性卵巢癌发病危险因素，与既往文献报道结果有差异。本研究存在一定的局限性：研究对象的居住地均局限于辽宁省及周边地区；所选病例较少。仍需要多中心大样本研究进一步证实本研究结果。
本研究结果提示，血糖和D-二聚体水平较高可增加卵巢癌的风险，可能是卵巢癌发病的独立危险因素。此外，与血糖相比，D-二聚体对卵巢癌诊断价值更高。目前，有研究[18]提示糖尿病与卵巢癌发病显著相关，D-二聚体为卵巢癌的独立危险因素，其能否作为卵巢癌诊断指标存在争议。
综上所述，MS与高龄女性患卵巢癌具有相关性，但与卵巢癌患者年龄无明显相关性；MS相关因素中高血糖是卵巢癌发病的独立危险因素，但对卵巢癌的诊断意义较低；D-二聚体水平与卵巢癌的发生有关，动态监测怀疑卵巢癌的MS患者，特别是高血糖患者的D-二聚体水平，有助于卵巢癌的诊断。
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