2020, Vol. 49文章信息
- 黄明诗, 王颜蕾, 李玉姝
- HUANG Mingshi, WANG Yanlei, LI Yushu
- 初诊2型糖尿病患者降糖治疗前后ghrelin水平的变化
- Change in ghrelin levels after hypoglycemic therapies in newly-diagnosed type 2 diabetes mellitus patients
- 中国医科大学学报, 2020, 49(9): 783-787
- Journal of China Medical University, 2020, 49(9): 783-787
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文章历史
- 收稿日期：2019-02-27
- 网络出版时间：2020-09-11 10:08
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2. 中国航天科工集团七三一医院内分泌科, 北京 100071
2. Department of Endocrinology and Metabolism, Aerospace 731 Hospital, Beijing 100071, China
ghrelin是生长激素促泌素受体的内源性配体, 大部分由胃黏膜层的X/A细胞分泌, 很少一部分由肠的α样细胞分泌, 同时在下丘脑、肾脏、垂体、肺、淋巴组织、胎盘、唾液腺和甲状腺等组织中也有分泌。ghrelin有辛酰化ghrelin (acylated ghrelin, AG)和非辛酰化ghrelin (unacylated ghrelin, UAG) 2种形式, 其中AG仅占5%, 却是发挥作用的主要活性形式。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的腹部肥胖和胰岛素抵抗与ghrelin水平下降有密切关系, 以往研究[1-2]发现, T2DM患者的ghrelin水平较正常人下降, 给予葡萄糖负荷后下降更明显, 提示ghrelin在能量代谢方面发挥重要作用, 并且与胰岛素之间的相互调节及对胰岛素抵抗的影响也不容忽视。因此, 本研究评价了初诊且未接受过降糖药物治疗的T2DM患者接受艾塞那肽、胰岛素或口服降糖药吡格列酮治疗后ghrelin的变化, 探讨了ghrelin与血糖相关指标和β细胞功能的关系。
1 材料与方法 1.1 一般资料在中国医科大学附属第一医院内分泌科收治的住院和门诊患者中选取初诊T2DM患者16例, 随机分为3组:A组(艾塞那肽组, n = 5), 注射艾塞那肽注射液(商品名百泌达, 美国Baxter Pharmaceutical Solutions LLC)；B组(胰岛素组, n = 6), 注射精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(商品名优泌乐25, 意大利Eli Lilly Italia S.p.A)；C组(噻唑烷二酮类药物组, n = 5), 口服吡格列酮(商品名卡司平, 杭州中美华东制药有限公司)。
A组用药方案:初始用药(0周)百泌达5 μg, 每日2次皮下注射, 用药4周后加量为10 μg, 每日2次皮下注射。B组用药方案:初始用药优泌乐25, 每日0.4 IU/kg。C组用药方案:初始用药吡格列酮30 mg, 每日1次口服, 用药4周后剂量调整为45 mg, 每日1次口服, 此后若不能耐受, 可将剂量降至30 mg, 每日1次口服。
纳入标准: (1)初诊T2DM, 未接受过药物治疗；(2)年龄30~70岁；(3)糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)在7.0%~10.0%之间；(4)体质量指数(body mass index, BMI)在20~35 kg/m2之间, 且3个月内体质量稳定(波动 < 10%)；(5)育龄期女性在研究期内避孕。本研究符合中国医科大学人体试验伦理委员会制定的伦理学标准。
1.2 测量相关生化指标留取首次和末次(48周)患者血清样本。治疗前后所有患者均饮食控制1~3 d, 次日清晨留取空腹和馒头餐后(100 g馒头, 其中含糖约75 g) 2 h时静脉血, 检测空腹AG、餐后2 h AG、空腹UAG、餐后2 h UAG、血糖、胰岛素、胰高血糖素, 并计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR)、胰岛β细胞功能(homeostasis model assessment-islet β cells, HOMA-β)等指标。
1.3 方法 1.3.1 标本检测预留血清标本存于-80 ℃冰箱, 测定治疗前后空腹葡萄糖、血脂四项、胰岛素、HbAlc、餐后2 h血糖、胰岛素水平以及同一批血清各时点(空腹、餐后30 min、餐后2 h) ghrelin、AG和UAG。AG与UAG采用双抗体夹心ELISA法检测。HbAlc检测组间和组内变异系数值均 < 2%, 胰岛素检测组间和组内变异系数值均 < 10%。
1.3.2 数据分析中各种参数的计算公式(1) HOMA-IR:HOMA-IR= (FIns×FBG) /22.5, FIns代表空腹胰岛素, FBG代表空腹血糖。(2) HOMA-β:HOMA-β=20×FIns/ (FBG-3.5)。(3)胰岛素曲线下面积(area under the curve-insulin, AUC-Ins):AUC-Ins=0.25× (Ins0+4×Ins30+3×Ins120), Ins0、Ins30、Ins120分别代表餐后各时点胰岛素水平。(4) ghrelin曲线下面积(area under the curve-ghrelin, AUC-Ghr):AUC-Ghr = 1× (ghr0+ghr120), ghr0、ghr120分别代表餐后各时点ghrelin浓度。(5)血糖曲线下面积(area under the curve-blood glucose, AUC-G) =0.25× (G0+4×G30+3×G120), G0、G30、G120分别代表餐后各时点血糖。
1.4 统计学分析采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料用x±s表示, 采用配对样本t检验进行比较, 组间两两比较采用LSD-t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般临床资料和实验室检查结果的比较降糖治疗后, 16例患者的HbA1c (t = 5.69, P < 0.001)、两时点血糖(空腹, t = 3.20, P = 0.006；餐后2 h, t = 2.88, P = 0.011)和AUC-G (t = 3.15, P = 0.007)均较降糖治疗前显著下降。
A组艾塞那肽降糖治疗后, 低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平显著下降(t = 3.30, P = 0.030), 舒张压显著下降(t = 5.00, P = 0.008)。3组治疗后HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素等相关指标较治疗前有所下降, 但差异无统计学意义(P > 0.05)。其余指标较治疗前无差异。见表 1。
| Item | All subjects (n = 16) | Group A (n = 5) | Group B (n = 6) | Group C (n = 5) | |||||||
| Before | After | Before | After | Before | After | Before | After | ||||
| Body weight (kg) | 84.00±12.15 | 83.40±11.94 | 83.40±13.32 | 81.10±15.30 | 79.58±8.24 | 80.00±5.47 | 89.90±14.78 | 89.80±13.72 | |||
| BMI (kg/m2) | 27.74±3.10 | 27.51±2.85 | 27.80±3.57 | 27.00±3.87 | 27.05±2.99 | 26.57±1.75 | 28.46±3.27 | 28.44±3.09 | |||
| SBP (mmHg) | 122.94±11.05 | 131.10±11.871) | 121.40±10.90 | 123.00±4.50 | 121.70±13.70 | 135.50±15.401) | 126.00±9.27 | 134.00±9.501) | |||
| DBP (mmHg) | 83.25±10.24 | 81.75±9.36 | 84.20±7.20 | 78.00±7.601) | 86.33±14.50 | 85.00±10.50 | 78.60±6.10 | 81.60±10.00 | |||
| TG (mmol/L) | 2.20±1.45 | 2.23±2.01 | 2.14±1.71 | 2.89±3.04 | 1.70±0.90 | 1.57±0.55 | 2.87±1.73 | 2.48±2.01 | |||
| TC (mmol/L) | 4.56±0.83 | 4.62±0.93 | 4.55±0.80 | 4.42±0.99 | 4.27±0.31 | 4.57±0.75 | 4.91±1.24 | 4.89±1.19 | |||
| HDL-C (mmol/L) | 1.26±0.64 | 1.14±0.32 | 1.01±0.22 | 0.94±0.27 | 1.72±0.86 | 1.29±0.08 | 0.97±0.26 | 1.18±0.48 | |||
| LDL-C (mmol/L) | 2.95±0.71 | 2.77±0.68 | 3.15±0.34 | 2.51±0.451) | 2.71±0.79 | 2.84±0.61 | 3.03±0.93 | 2.94±0.96 | |||
| HbA1c (%) | 7.99±1.06 | 6.44±0.911) | 7.90±1.20 | 6.00±0.401) | 8.20±0.80 | 6.30±0.501) | 8.20±1.40 | 7.00±1.40 | |||
| FPG (mmol/L) | 8.68±2.23 | 7.52±1.811) | 7.13±1.15 | 6.42±0.57 | 9.18±2.01 | 7.20±0.74 | 8.92±2.29 | 8.99±2.62 | |||
| 30 min PG (mmol/L) | 11.78±3.66 | 10.30±1.75 | 11.40±1.58 | 10.72±2.21 | 12.60±5.23 | 10.02±1.58 | 11.16±3.47 | 10.20±1.77 | |||
| 2 h PG (mmol/L) | 13.62±2.89 | 11.88±2.591) | 11.59±3.52 | 10.24±0.74 | 13.63±1.73 | 11.56±2.12 | 14.60±2.58 | 13.88±3.17 | |||
| AUC-G | 24.16±5.98 | 21.08±3.651) | 19.73±4.54 | 19.25±2.311) | 23.88±3.22 | 19.71±2.29 | 27.32±7.02 | 24.56±4.01 | |||
| FIns (μIU/mL) | 15.90±8.82 | 11.55±13.42 | 17.04±5.95 | 17.07±11.38 | 12.39±7.97 | 8.29±4.88 | 17.61±12.18 | 6.88±4.62 | |||
| 30 min Ins (μIU/mL) | 20.84±13.47 | 13.29±8.491) | 30.63±19.62 | 13.05±7.041) | 14.43±6.28 | 13.61±11.45 | 18.72±7.69 | 13.31±7.51 | |||
| 2 h Ins (μIU/mL) | 25.24±11.57 | 27.18±18.70 | 32.03±11.08 | 40.35±26.06 | 18.25±13.96 | 17.11±10.99 | 26.60±22.54 | 21.11±11.55 | |||
| AUC-Ins | 45.86±20.46 | 40.28±24.03 | 49.23±10.92 | 41.16±30.78 | 37.26±31.29 | 24.62±16.24 | 40.20±26.00 | 24.10±17.26 | |||
| HOMA-IR | 69.74±40.43 | 76.00±43.50 | 98.57±35.81 | 118.96±38.24 | 49.72±41.24 | 46.10±25.67 | 75.67±60.87 | 32.48±27.79 | |||
| HOMA-β | 6.34±4.60 | 3.99±3.94 | 5.54±2.73 | 4.64±3.41 | 4.93±2.83 | 2.66±1.66 | 7.39±6.78 | 2.76±2.27 | |||
| FGluca | 80.33±18.11 | 80.36±41.36 | 69.80±17.68 | 96.59±68.84 | 85.25±14.00 | 72.65±15.72 | 84.97±21.68 | 73.36±29.77 | |||
| 30 min Gluca | 89.51±22.71 | 88.69±30.13 | 85.59±24.62 | 97.16±44.73 | 95.64±22.81 | 85.91±12.32 | 86.07±24.24 | 83.56±32.84 | |||
| 2 h Gluca | 71.18±14.04 | 70.58±25.62 | 66.00±16.13 | 72.02±48.90 | 74.34±8.87 | 76.64±14.66 | 72.58±18.14 | 61.88±22.96 | |||
| AUC-Gluca | 162.98±34.42 | 161.72±56.20 | 152.54±35.90 | 175.32±87.78 | 172.71±40.71 | 161.55±24.70 | 161.75±41.15 | 148.31±54.04 | |||
| 1) P < 0.05 vs before treatment. BMI, body mass index；SBP, systolic blood pressure；DBP, diastolic blood pressure；TG, triglyceride；TC, total cholesterol；HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol；LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol；HbA1c, glycosylated hemoglobin A1c；FPG, fasting plasma glucose；PG, plasma glucose；AUC-G, area under the curve-glucose；FIns, fasting insulin；Ins, insulin；AUC-Ins, area under the curve-insulin；HOMA-IR, homeostasis model assessment-insulin resistance；HOMA-β, homeostasis model assessment-islet β cells；FGluca, fasting glucagon；Gluca, glucagon. | |||||||||||
2.2 降糖治疗前后AG、UAG、AG/UAG水平的比较
所有16例患者降糖治疗前, 餐后UAG水平较餐前显著下降(t = 2.38, P = 0.031)。经过1年降糖治疗, 空腹(t = -2.57, P = 0.021)与餐后2 h (t = -2.92, P = 0.011) AG水平较治疗前均显著升高；空腹UAG水平较治疗前下降(t = 2.01, P = 0.063), 但无统计学差异, 治疗前与治疗后相比餐后2 h UAG水平无统计学差异(t = 0.053, P = 0.958)。降糖治疗后, 空腹(t = -4.68, P < 0.001)和餐后2 h (t = -3.21, P = 0.006) AG/UAG较治疗前均显著升高。见表 2。
| Item | All subjects (n = 16) | Group A (n = 5) | Group B (n = 6) | Group C (n = 5) | |||||||||||
| Before | After | P | Before | After | P | Before | After | P | Before | After | P | ||||
| F-ghr | |||||||||||||||
| AG | 51.64±13.61 | 69.10±26.21 | 0.021 | 50.60±5.36 | 58.97±17.77 | 0.311 | 56.97±18.63 | 75.26±29.45 | 0.313 | 46.29±12.33 | 71.85±31.34 | 0.177 | |||
| UAG | 60.39±20.19 | 49.28±11.43 | 0.063 | 48.92±3.29 | 74.08±22.44 | 0.063 | 51.61±6.66 | 49.25±9.90 | 0.719 | 63.75±20.18 | 51.68±15.60 | 0.036 | |||
| AG/UAG | 0.92±0.30 | 1.32±0.24 | < 0.001 | 99.52±8.47 | 133.05±33.65 | 0.082 | 1.10±0.26 | 1.48±0.31 | 0.068 | 0.79±0.32 | 1.35±0.26 | 0.084 | |||
| 2 h P-ghr | |||||||||||||||
| AG | 51.64±11.25 | 66.29±19.31 | 0.011 | 67.56±29.53 | 46.91±10.47 | 0.274 | 55.31±18.31 | 63.36±20.21 | 0.363 | 49.96±3.45 | 62.01±16.53 | 0.213 | |||
| UAG | 51.76±9.03 | 51.56±14.00 | 0.958 | 50.33±12.45 | 47.96±9.33 | 0.759 | 50.75±7.03 | 51.39±12.57 | 0.934 | 54.39±8.73 | 55.36±20.31 | 0.868 | |||
| AG/UAG | 1.02±0.22 | 1.30±0.29 | 0.006 | 1.01±0.18 | 1.54±0.34 | 0.082 | 1.09±0.30 | 1.23±0.22 | 0.361 | 0.94±0.16 | 1.15±0.17 | 0.021 | |||
| AUC-ghr | |||||||||||||||
| AG | 103.29±23.76 | 127.00±35.53 | 0.016 | 99.52±8.47 | 133.05±33.65 | 0.082 | 112.28±36.67 | 138.61±43.37 | 0.367 | 95.82±14.72 | 143.58±40.53 | 0.050 | |||
| UAG | 117.06±35.70 | 100.84±25.16 | 0.088 | 117.89±40.89 | 94.86±19.19 | 0.378 | 102.36±12.05 | 100.64±22.34 | 0.898 | 133.86±47.42 | 107.04±35.90 | 0.040 | |||
| AG/UAG | 0.94±0.29 | 1.39±0.36 | < 0.001 | 0.91±0.23 | 1.40±0.21 | 0.054 | 1.09±0.26 | 1.35±0.15 | 0.006 | 0.71±0.27 | 1.44±0.71 | 0.142 | |||
| F-ghr, fasting ghrelin；2 h P-ghr, 2-hour postprandial ghrelin；AUC-ghr, area under the curve-ghrelin. | |||||||||||||||
治疗前与治疗后比较, 所有患者空腹总ghrelin水平的差异均无统计学意义(均P > 0.05)；治疗后3组间两两比较, 空腹总ghrelin水平的差异均无统计学意义(均P > 0.05)。3组治疗后空腹AG/UAG均升高, 但与治疗前空腹AG/UAG相比差异无统计学意义(均P > 0.05)；治疗后3组餐后2 h AG/UAG水平均较治疗前升高, 但仅C组治疗前后AG/UAG的差异有统计学意义(t = -3.7, P = 0.021)。见表 2。
2.3 空腹和餐后2 h AG、UAG、AG/UAG与其他相关因素的相关性分析将治疗后空腹AG、UAG、AG/UAG, 餐后2 h AG、UAG和AG/UAG作为因变量, 分别将可能影响上述指标的BMI、HOMA-IR、HOMA-β、空腹血浆胰岛素、胰岛素、胰高血糖素等因素作为自变量进行多因素相关分析。结果显示, 空腹AG/UAG与HbA1c呈负相关(r = -0.495, P = 0.004), 餐后2 h AG/UAG与餐后2 h血糖呈负相关(r = -0.393, P = 0.026)。
3 讨论ghrelin是生长激素促泌素受体的内源性配体, 关于ghrelin或是AG、UAG与血糖和胰岛素之间的调节机制, 目前仍不明确, 它们之间的相关性也没有统一的定论。PÖYKKÖ等[2]选取104例研究对象进行流行病学调查, 发现T2DM患者的血浆ghrelin水平明显低于非糖尿病者, 另外血浆ghrelin水平与空腹胰岛素水平呈负相关, 而与胰岛素敏感性呈正相关, 认为血浆低ghrelin水平与空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗及T2DM独立相关。同时有研究[3]报道, 进食后T2DM患者血清ghrelin浓度进一步下降, 但是下降幅度和敏感性不及正常人；T2DM超重组的ghrelin水平明显低于体质量正常组；高脂血症组明显低于血脂正常组。
本研究通过分别测定AG和UAG来观察T2DM患者治疗前后ghrelin的变化情况, 以及ghrelin水平与血糖、胰岛素等指标之间的相关性。本研究较以往研究有以下特点: (1)本研究入组至出组共48周时间, 较以往研究时间更长；(2)本研究比较了3种不同降糖机制的药物治疗是否引起ghrelin水平呈不同变化趋势；(3)本研究分别测定降糖治疗前后AG和UAG的水平, 以往的大多研究测定总ghrelin水平。
PRODAM等[4]对60余篇文献进行了meta分析, 结果显示, 除了新生儿, 所有年龄段的健康人葡萄糖耐量试验后总ghrelin减少, UAG亦减少。对于T2DM患者糖负荷或进食后AG水平的变化, 目前各研究结果不一。本研究显示, 初诊未治疗的T2DM患者餐后2 h AG与餐后2 h UAG均下降。
对于T2DM患者进行不同的降糖方案治疗后, 总ghrelin水平较未治疗前变化也存在争议。最近的一项横截面研究[5]显示, 艾塞那肽治疗可降低肥胖女性T2DM患者血清ghrelin, 但是没有研究评估长期使用艾塞那肽对空腹ghrelin和AG、UAG水平的影响。GUCLU等[6]发现, T2DM患者使用二甲双胍与艾塞那肽共同治疗12周, BMI、空腹血糖、HbAlc显著下降, 空腹ghrelin下降。本研究中, 艾塞那肽治疗前后总ghrelin水平无明显差异, 但本研究艾塞那肽组患者为单药治疗, GUCLU等[6]的研究合并使用二甲双胍进行降糖治疗。有文献[7]报道, T2DM患者胰岛素治疗后, 总ghrelin水平较治疗前下降。AAS等[8]通过生活方式干预、胰岛素、生活方式干预与胰岛素联合治疗T2DM患者, 治疗前后总ghrelin水平无显著差异, 并且3组间总ghrelin水平也无显著差异。本研究中胰岛素降糖效果良好, 但治疗前后ghrelin水平无显著变化；罗格列酮与吡格列酮属于作用机制相同的一类药物, 都属于噻唑烷二酮类降糖药, 但是之前的研究结果显示, 这2种药物对ghrelin的影响有所不同。有研究[9-10]显示, 差异可能与入组患者的基础血糖值有关。
AG与UAG是不同形式的ghrelin, ghrelin是AG与UAG的总和, 应分别研究AG或者UAG与血糖变化或治疗药物的相关性。但是至今为止, 许多研究都是围绕总ghrelin进行, 对T2DM患者降糖治疗后AG与UAG的研究寥寥无几。本研究中, 降糖治疗后空腹AG和餐后2 h AG水平显著升高, 空腹UAG水平显著下降, 餐后2 h UAG无差异, 空腹和餐后2 h AG/UAG比值均显著升高。本研究入组时患者的血糖水平并不太高, 而胰岛素水平大多偏低, 可见在诊断糖尿病之前已有较长的潜伏期。AG通过内源性生长激素促泌受体来阻止糖诱导的胰岛素分泌[11], 可以促使血糖升高, UAG可以拮抗AG的升糖作用[12], 长期的高血糖显著下降后, AG却升高, UAG下降。可以推测, 这可能是糖尿病患者的一种保护机制, 是机体为保持之前的血糖水平做出的调节。
有文献[7]报道, ghrelin水平可能不能反映患者总体血糖水平变化, 但可以反映血糖瞬时变化。但本研究发现, 空腹AG/UAG与HbA1c呈负相关, 餐后2 h AG/UAG与餐后2 h血糖呈负相关, 提示空腹AG/UAG和餐后2 h AG/UAG水平可能反映不同血糖变化, 前者可能与一段时间总体血糖水平相关, 而餐后AG/UAG直接与血糖的瞬时变化相关。本研究未发现ghrelin水平与胰岛素、BMI以及HOMA-IR有显著相关性。
吡格列酮属于噻唑烷二酮类药物, 是胰岛素增敏剂, 可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性, 改善体内血糖平衡障碍并且保护胰岛β细胞功能。艾塞那肽是人工合成的胰高血糖素样肽1受体激动剂, 具有促进β细胞再生和修复、作用于α细胞以葡萄糖浓度依赖性降低胰高血糖素样肽的水平、减少肝糖元的分解而降低血糖等多种生物学作用。本研究还比较了3种降糖治疗方案对ghrelin水平变化的影响, 以及ghrelin与血糖、血脂、胰岛素分泌水平的关系。结果发现, 艾塞那肽在有效降糖的同时还达到了降压、减重、降低LDL和延缓糖尿病患者胰岛功能恶化的作用, 与以往的研究[13-14]结果一致。本研究中, 所有患者治疗前后, 艾塞那肽、胰岛素和吡格列酮3组间的ghrelin均无显著差异, 可能与本研究样本量较小、未能根据入组时患者血糖和胰岛素抵抗程度进行分组有关, 未来需要大样本量和对样本进行更细分组的深入研究。
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