重性抑郁障碍是一种高患病率、高自杀风险的精神疾病，严重危害人类身心健康^[1-2]。目前抑郁症治疗已形成药物治疗、心理治疗以及物理治疗等多种治疗方法的全方位治疗体系。美国精神病协会抑郁症实践指南中认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）被推荐为一线治疗方法^[3]。因具有较强的结构性和操作性，使其成为最适合科学研究的方法之一^[4]。

影像学研究^[5]表明，抑郁症主要由皮质边缘神经环路的功能和结构异常所致。CBT主要增强额叶功能，特别是背外侧前额叶皮质的情绪监控功能。静息态功能磁共振成像技术（resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）为近几年的研究热点，其中低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）是指运用低频段的大脑自发活动血氧水平依赖信号，探测静息态下大脑局部脑活动强度^[6]。目前关于CBT治疗抑郁症患者ALFF异常的研究较少，本研究拟应用脑功能磁共振ALFF技术对首发抑郁症患者CBT治疗前后脑功能活动的变化进行研究，探索CBT对抑郁症患者脑功能活动变化的影响，初步探讨CBT治疗抑郁症的神经作用机制。

1 材料与方法 1.1 研究对象

患者组纳入2018年6月至2019年12月中国医科大学附属第一医院精神医学科门诊患者18例。纳入标准：（1）符合精神障碍诊断与统计手册（第四版）（diagnostic and statistical manual of mental disorders - Ⅳversion，DSM-Ⅳ）重性抑郁障碍的诊断；（2）年龄15~45岁；（3）首次发病；（4）右利手。排除标准：（1）神经系统或其他精神疾病障碍诊断；（2）重大躯体疾病史；（3）药物、酒精滥用或依赖史；（4）任何MRI禁忌证。

健康对照组通过广告招募纳入与患者组性别、年龄、教育年限相匹配的健康人40例。纳入标准：（1）无精神疾病障碍的诊断史及家族史；（2）年龄15~45岁；（3）右利手。排除标准为：（1）曾服用精神类药物或进行过心理咨询；（2）重大躯体疾病史；（3）药物、酒精滥用或依赖史；（4）任何MRI禁忌证。

本研究获得中国医科大学伦理委员会批准，且所有受试者在入组前被详细告知研究目的、方法和风险，均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 临床干预评估

由治疗师以外的精神科医师或评估员与受试者进行诊断性访谈，明确诊断并入组后，使用17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、患者健康问卷抑郁症状群量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）和广泛性焦虑量表（generalized anxiety disorder-7，GAD-7）对所有受试者的抑郁焦虑状况进行评定，随后在48 h内进行首次fMRI扫描。

扫描后抑郁症患者接受8周16次CBT治疗，其中有6例患者在治疗期间接受药物治疗。本研究的CBT依据BECK等^[7]和DAVIDSON^[8]的方法进行，每周2次，每次20~30 min，由中国医科大学附属第一医院精神医学科门诊拥有心理治疗师资质的专业心理师完成。治疗主题和基本内容依次是了解抑郁症与CBT、识别和评估自动思维、矫正自动思维、行为激活、识别和评估中间信念、矫正中间信念、问题解决法、识别和评估核心信念、矫正核心信念、巩固和预防复发。在结束16次CBT治疗后，对患者再次进行量表评定与fMRI扫描，其中有2名患者未完成整个治疗流程脱落。

1.3 磁共振数据扫描

采用美国通用公司Sigma HDX 3.0T超导型MRI扫描仪进行扫描，标准8通道头线圈，装备回波平面成像（single-short spin-echo planar imaging，EPI）软硬件设备。采用标准的头线圈发射和接收核磁共振信号，扫描时受试者取仰卧位，头部置于线圈中央，并用泡沫垫填塞头部与线圈之间的空隙固定头部，以减少受试者的头部运动，戴上耳塞减少扫描时的噪声，嘱受试者在扫描过程中保持清醒、静止。所有扫描操作由熟练磁共振操作的放射科医生完成。

静息状态下功能成像扫描参数如下：TR=2 000 ms；TE=40 ms；矩阵=64×64；视野=240×240 mm²；层厚=3 mm；层间隔=0 mm；每个时间点扫描35层，共200个时间点；扫描时间400 s。

1.4 影像学数据预处理

采用基于Matlab7.3.0软件的DPARSF统计软件对采集到的图像进行预处理。步骤如下：（1）转换DICOM数据格式；（2）去掉前10个时间点，消除机器稳定性对结果的影响，保留190个时间点的静息态时间序列数据；（3）层间时间差异校正，用以校正图像在采集时间差；（4）头动校正，所有受试者的头平移均≤2 mm，旋转≤2 mm；（5）空间标准化，应用3 mm×3 mm×3 mm的采样把所有受试者的fMRI图像标准化到SPM标准蒙特利尔神经科学研究所（montreal neurological institute，MNI）空间的EPI模板上，以便于不同被试进行统计分析；（6）应用6 mm×6 mm×6 mm的高斯核对图像进行平滑处理，以提高图像的信噪比，利于统计分析；（7）对平滑后的数据进行去线性漂移和滤波（0.01~0.08 Hz）处理，以减小低频漂移和高频生理噪声影响。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对临床资料进行统计分析，计量资料用x±s表示。主要采用描述性分析，独立样本t检验，配对样本t检验，χ²检验等方法。

应用SPM8软件对患者组治疗前后进行配对t检验，在全脑出现差异的体素集合中，将单个体素P < 0.05，连续体素数 > 5的区域定义为有统计学差异的区域。然后对治疗前、健康对照组和治疗后进行差异脑区的提值，再采用SPSS 22.0统计软件进行方差分析及事后两两比较，最小显著差异法（Fisher’s least significant difference，LSD），用来进一步检验组间差异。

2 结果 2.1 一般资料分析

治疗前患者组与健康对照组的年龄、教育年限及HAMD-17、HAMA总分进行独立样本t检验分析，对性别进行χ²检验分析。结果显示，2组间的年龄、教育年限和性别差异无统计学意义（P > 0.05）；2组间HAMD-17、HAMA总分差异有统计学意义（P < 0.05），见表 1。

2.2 临床症状数据分析

患者组治疗后HAMD-17、HAHA、PHQ-9和GAD-7总分与治疗前相比均有下降，差异有统计学意义（P < 0.05，表 2）。治疗有效的定义为HAMD-17减分率 > 50%，达到治疗有效的有15例，平均有效率为76%。

2.3 影像学数据分析

与治疗前相比，治疗后患者额中回ALFF值升高[MNI坐标（x、y、z）为-21、51、27，t = 3.42，P < 0.05]，枕中回ALFF值降低[MNI坐标（x、y、z）为-36、-90、3，t =-3.24，P < 0.05]，见图 1。

治疗前、健康对照组和治疗后3组额中回和枕中回的ALFF值存在统计学差异（F = 4.44，P = 0.02；F = 3.48，P = 0.03）。

额中回在治疗后与正常对照组ALFF值均显著高于治疗前（P < 0.05），而在枕中回，治疗后与正常对照组ALFF值均显著低于治疗前（P < 0.05），而治疗后与正常对照组比较，无统计学差异（P > 0.05），提示这个脑区治疗后趋于正常化，见表 3。

3 讨论

本研究纳入的受试者为首次发病的抑郁症患者，且与治疗前相比，治疗后患者的HAMD-17、HAHA、PHQ-9和GAD-7分数均显著降低，说明经过8周的CBT治疗其抑郁及焦虑症状得到显著改善。本研究发现，相对于治疗前，治疗后抑郁症患者ALFF值在额中回升高，在枕中回降低，且与健康对照组之间未见统计学差异，提示这两个脑区治疗后趋于正常化。这一结果与以往治疗前后抑郁症患者脑功能的研究是一致的^[9]。

关于抑郁症的影像学研究结果显示，抑郁症患者和健康人存在显著差异的脑区主要集中在前额叶皮质及边缘系统。前额叶皮质作为情感调节环路的重要组成部分，在执行控制及其他认知过程方面起到重要的调控作用，额中回与额上回的外侧面在解剖结构上共同构成背外侧前额叶皮质。DERUBEIS等^[5]指出CBT主要通过增强前额叶功能达到调节情绪的目的。SIEGLE等^[10]研究中也进一步发现了认知治疗对背外侧前额叶皮质的活动的增强作用。研究^[11]显示，患者在经过抗抑郁治疗后，其额上回及额中回的功能及代谢均明显增高，表明额上回及额中回ALFF值的升高可能是抑郁症缓解的重要标志。这些研究进一步支持了本研究的发现，推测CBT早期可能通过促进情绪监测功能激活，以加强情绪的调节和监管。

本研究还发现，相对于治疗前，CBT治疗后患者枕中回ALFF值降低，说明其枕中回神经活动的时间同步性在治疗后降低。枕叶作为大脑视觉刺激初级的加工区域，主要参与面部情绪的加工^[12]。关于工作记忆研究发现抑郁症患者存在枕上回异常激活^[13]。Beck^[14]的认知模型表明，抑郁症患者普遍存在偏向性注意与反刍的思维特点，表现为患者对负性信息存在认知偏向、对负性刺激和自我的过度关注，这成为导致患者抑郁情绪的主要原因之一^[15]。这种思维特点与抑郁症的发生与发展密切相关，研究^[16]发现当患者将关注点从自我相关信息转换到无关信息后，其抑郁情绪显著减少。本研究结果证明，CBT治疗可以起到减少患者对负性情绪的关注和加工。

综上所述，本研究结果表明，CBT一方面调动背外侧前额叶皮质的功能，监控负性情绪；另一方面下调枕中回，减少对负性情绪的关注和加工。提示CBT治疗可使患者功能异常的脑区可恢复正常甚至逆转，对抑郁症起到代偿性的作用，这种代偿性增强可能与抑郁症的病理机制有关。但是，本研究未考虑患者用药情况对于脑功能的影响，因此本研究结果仍需要在后续研究中排除用药影响后加以证实。此外，未来的研究可通过其他影像学和神经生物学研究方法，进一步探索CBT特异性的脑功能和神经生物学作用机制。