帕金森病(parkinson disease，PD)是一种进行性神经退行性疾病，主要临床症状包括运动症状(motor symptoms，MS)，如运动迟缓、静止性震颤、肌肉强直和姿势平衡障碍等；以及非运动症状(non-motor symptoms，NMS)，如抑郁、睡眠障碍、嗅觉减退、焦虑和认知障碍等^[1]。流行病学显示，PD患者抑郁、睡眠障碍、焦虑和认知障碍的发病率分别为40%~50%^[2]，65%~95%^[3]，30%~49%^[2]和30%^[4]。其中，睡眠障碍和抑郁在PD患者NMS中发病率最高，且在PD早期即可出现，甚至早于MS，却常被忽视^[5-6]，因而延误诊断和治疗，降低患者的生活质量^[7]。既往研究^[7]多聚焦在PD严重程度与NMS的关系，但关于PD进展速度与抑郁和睡眠障碍的关系鲜有报道。本研究通过分析PD进展速度与抑郁、睡眠障碍的关系，探讨PD抑郁及睡眠障碍的危险因素，为患者病情进展的减缓、生活质量的改善提供详实的临床依据。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选取2017年1月至2018年10月重庆医科大学附属第二医院神经科门诊或住院PD患者83例，所有患者均符合中国PD的诊断标准(2016版)^[8]，且具有一定写作、阅读或理解能力，以保证调查的完成和质量。排除标准：(1)接受过脑深部电极植入术治疗；(2)通过询问病史以及相关检查，凡合并可能影响体质量变化的所有相关因素例如偏食、运动强度过少或过多、过度吸烟、饮酒以及其他生活不规律等，以及合并糖尿病、甲亢、肿瘤、代谢疾病、心脏病、消化道疾病、严重贫血、肝肾功能不全等。本研究所有参与者均签署书面知情同意，由重庆医科大学伦理委员会批准资料的收集及流程[伦理批号：(2019) No.268]。

1.2 研究方法

PD患者由至少2名具有丰富经验的神经科医生诊断检查，且参与研究的调查人员需进行神经心理测试培训。

1.2.1 一般人口学特征调查

本研究以问卷形式记录所有研究对象年龄、性别和受教育水平。

1.2.2 PD病情评估

本研究采用运动障碍协会修订版帕金森统一量表(unified parkinson disease rating scale，UPDRS)^[9]对入组患者进行评分，并分别记录了UPDRS-Ⅰ~Ⅳ分数，评估日常生活NMS，日常生活MS，运动功能和治疗并发症；此外，还采用修订版Hoehn-Yahr分期量表(H-Y)^[10]，评估PD患者运动功能，1~2级为早期，2.5~3级为中期，4~5级为晚期；在本研究中“UPDRS评分/病程”指PD进展速度。

1.2.3 PD NMS评估

采用匹兹堡睡眠量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)^[11]评估PD患者睡眠情况，总分为0~21分，得分越高，表示睡眠质量越差，以PSQI评分≥ 8分，作为存在睡眠障碍的标准。采用汉密尔顿抑郁量表-17项(Hamilton depression scale，HAMD)^[12]评估患者抑郁情况，≤ 7分为正常，8~17分为抑郁倾向；18~23分为肯定有抑郁症；≥ 24分为严重抑郁症。采用汉密尔顿焦虑量表-14项(Hamilton anxiety scale，HAMA)^[13]评估PD患者焦虑情况，≤ 7分为正常；8~14分为焦虑倾向；≥ 15分为肯定焦率。应用简易智能精神状态量表(minimum mental state examination，MMSE)^[14]评估PD患者认知功能状态，认知功能障碍界定值为文盲组≤ 24分，文化组(初小及以上) ≤ 26分。采用巴氏指数量表(barthel index，BI)^[15]评估患者生活能力，0~20分为完全依赖，21~60分严重依赖，61~90分为中度依赖，91~99分为轻度依赖，100分为完全独立。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0进行统计分析。计量资料采用x±s表示，计数资料采用百分比(%)表示。采用双变量Pearson相关分析及偏相关分析PD进展速度与抑郁、睡眠障碍及其他NMS间的相关性，采用线性回归分析PD患者中抑郁、睡眠障碍的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般情况

纳入本研究的PD患者共83例，其中，男38例，女45例，年龄(69.04±9.69)岁，见表 1。

2.2 PD进展速度与抑郁和睡眠障碍的相关性

利用Pearson相关性分析探讨PD进展速度与其症状的相关性，结果显示，PD进展速度与UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、HAMD、PSQI、HAMA评分呈正相关，与MMSE和BI评分呈负相关(表 2)。运用偏相关性分析校正UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、PSQI、HAMA后，发现PD进展速度与HAMD评分无显著相关性；校正UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、HAMD、HAMA后，发现PD进展速度与PSQI评分亦无显著相关性，见表 3。

2.3 抑郁、睡眠障碍与PD其他症状的关系

运用Pearson相关性分析探讨抑郁或睡眠障碍与PD其他症状(表 2中P > 0.05的因素)的相关性。其中，HAMD与UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、PSQI、HAMA、H-Y评分呈正相关，与BI评分呈负相关；与此相似，PSQI评分与UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、HAMD、HAMA、H-Y评分呈正相关，与BI评分亦呈负相关，见表 4。

以HAMD评分为因变量，UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、PSQI、HAMA、H-Y和BI评分为自变量纳入回归方程行逐步线性回归分析。结果显示，H-Y、HAMA评分与PD患者抑郁发生的风险独立相关。以PSQI评分为因变量，UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、HAMD、HAMA、H-Y和BI评分为自变量纳入回归方程行逐步线性回归分析。结果显示，UPDRS-Ⅳ、HAMA与PD患者睡眠障碍发生的危险独立相关，见表 5。

3 讨论

PD起病隐匿，缓慢加重。如何有效延缓PD进展是当前乃至未来亟待解决的问题，目前尚无有效方法^[16]。PD患者中NMS的发生率为21%，PD确诊7年后升高至88%^[17]，提示NMS可随病程进展而加重；其中，抑郁和睡眠障碍是最常见的2种NMS症状，且与PD病程进展密切相关^[18]。因此，探讨抑郁和睡眠障碍与PD进展速度的关系具有重要意义。

本研究中，25.1%的PD患者存在抑郁，47.0%有抑郁倾向；63.9%存在睡眠障碍，21.7%存在焦虑，42.2%有焦虑倾向；24.1%存在认知功能障碍，68.7%存在生活依赖，这与既往研究一致^{[2-3, 7]}。本研究发现PD进展速度与患者抑郁、睡眠障碍、日常生活NMS、日常生活MS、运动功能障碍、H-Y分期和焦虑呈正相关，认知能力和生活能力呈负相关。既往研究^{[2, 4]}发现PD合并精神症状可升高运动障碍、步态异常和认知障碍等事件发生风险，而MS的加重又进一步促进了精神症状等NMS的进展。故MS与NMS协同加速PD进展，增加PD不良事件发生风险，严重降低患者生活质量。

在校正了其他症状影响后，PD抑郁和睡眠障碍与PD进展速度无显著相关性，提示抑郁和睡眠障碍可能与PD进展速度并非独立相关。这可能因为PD不仅累及黑质、纹状体多巴胺能系统，还累及其他多个系统^{[5, 19]}。由此推测，抑郁或睡眠障碍与其他NMS协同作用，共同加速了PD的进展。

进一步分析发现在PD患者中抑郁和睡眠障碍与焦虑、运动功能障碍、认知功能障碍和生活能力降低呈正相关，且抑郁与睡眠障碍亦呈正相关；另外，本研究发现H-Y分期和焦虑与PD抑郁的发生独立相关，而治疗引发的并发症和焦虑与PD睡眠障碍的发生独立相关。研究^[10]发现，H-Y分期的增高提示PD运动功能下降，而残疾、步态不稳及情绪焦虑则会增加PD抑郁发生危险，加速PD病程进展^[20]。随着PD病情进展或长期、大剂量的左旋多巴类药物治疗，部分患者出现异动症及药效波动等治疗并发症^[21]，严重影响其睡眠，进而加速PD进展。同时，PD焦虑可升高睡眠障碍事件发生风险，故需关注PD患者左旋多巴的用法用量，并长期随访其治疗并发症。

本研究结果表明，抑郁及睡眠障碍与PD进展速度密切相关，提示抑郁和睡眠障碍共同促进PD病程进展，这可能与大脑内5-HT、多巴胺和中丘脑皮层觉醒等多个系统的受损^{[5, 22]}，进而引起线粒体功能障碍^[23]，触发氧化应激反应，使钙稳态失衡、诱发神经炎症^[24]，最终加速病情进展有关。另外，运动功能减退和焦虑是PD患者抑郁发生的独立危险因素；而治疗带来的并发症和焦虑是PD患者睡眠障碍发生的独立危险因素。因此，应在PD患者中常规评估并及早干预抑郁和睡眠障碍的发生，这对于延缓PD进展速度具有重要临床意义。