2020, Vol. 49文章信息
- 赵连爽, 马国强, 杨金金, 米玲, 古丽且合热, 云科, 郭晓临
- ZHAO Lianshuang, MA Guoqiang, YANG Jinjin, MI Ling, Qiehere Guli, YUN Ke, GUO Xiaolin
- 塔城地区女性人乳头瘤病毒感染情况及其与子宫颈病变的相关性
- Human papillomavirus infection and its correlation with cervical lesions among women in the Tacheng area
- 中国医科大学学报, 2020, 49(10): 929-934
- Journal of China Medical University, 2020, 49(10): 929-934
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文章历史
- 收稿日期：2019-07-02
- 网络出版时间：2020-10-09 11:01
引用本文 |
2. 塔城医院检验科, 新疆 塔城 834700;
3. 塔城医院病理科, 新疆 塔城 834700
2. Department of Laboratory Medicine, Tacheng Hospital, Tacheng 834700, China;
3. Department of Pathology, Tacheng Hospital, Tacheng 834700, China
自从1984年首次由子宫颈癌组织中克隆出人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）16、18亚型，子宫颈癌已成为目前人类癌症中唯一明确病因的疾病[1]。研究发现，高危型HPV（high risk HPV，HR-HPV）与子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）和子宫颈浸润癌（invasive cervical carcinoma，ICC）的发病有关，低危型HPV（low risk HPV，LR-HPV）则诱发人类黏膜良性肿瘤和生殖道疣等。持续HR-HPV感染是子宫颈癌发生的必要条件[2]，2012年美国《子宫颈癌筛查临床实验指南》 [3]已将HPV检测和液基薄层细胞学检查（thinprep cytologic test，TCT）作为筛查30~65岁人群子宫颈癌的手段。新疆塔城地区是多民族聚居的边疆地区，当地HPV感染情况及其与子宫颈癌相关性的报道很少。本研究拟探讨塔城地区女性HPV感染率和流行特点及其与子宫颈细胞学、病理学诊断的关系，旨在为该地区女性预防子宫颈癌发生提供依据。
1 材料与方法 1.1 研究对象以2018年1月至2019年5月期间自愿到中国医科大学塔城医院妇科进行子宫颈癌筛查的826例女性为研究对象，年龄17~79岁，平均43.6岁。其中，汉族610例，哈萨克族112例，回族62例，维吾尔族42例，平均年龄分别为43.7、43.3、42.7、44.6岁，组间年龄差异无统计学意义（P > 0.05）。其中，有585例同时接受了子宫颈细胞学检查，对67例细胞学异常和（或）HPV阳性女性行阴道镜检查，明确病理诊断。排除月经期、妇科急性炎症或出血、检查前2 d内冲洗阴道或使用内置栓剂的女性受检者。填写个人相关信息，并签署知情同意书，本研究获得中国医科大学塔城医院伦理委员会批准。
1.2 研究方法 1.2.1 HPV检测采用实时PCR方法进行HPV（23个型）核酸分型检测，其中15种高危型为HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66和68，8种低危型为HPV6、11、42、43、44、73、81、82，检测仪器和试剂购自潮州凯普生物化学有限公司。
1.2.2 TCT检查刷取的子宫颈脱落细胞样本经制片后，由病理医师诊断报告，采用2001年国际癌症协会TBS诊断标准，诊断包括：（1）未见异常；（2）意义不明的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous epithelial cells of unknown significance，ASC-US）；（3）低级别鳞状上皮内瘤变（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）；（4）高级别鳞状上皮内瘤变（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）；（5）ICC。
1.2.3 活检组织病理学检查病理诊断包括未见异常或慢性炎症、CIN和ICC，其中CIN根据病变严重程度分为轻度（CINⅠ）、中度（CINⅡ）和重度（CINⅢ）。
1.3 统计学分析采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。参与者的特征分布以百分比（%）或x±s表示。利用单变量分析获得OR及其95%CI，以评估特征对HPV感染的影响。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 塔城地区女性HPV感染率及HR-HPV在不同组别人群中的感染分布特点在826例受检者中，HPV、HR-HPV和LR-HPV感染率分别为15.5%（128/826）、13.1%（108/826）和2.4%（20/826）。在感染类型中，单一、双重和多重HPV感染率分别为10.1%（83/826）、4.0%（33/826）和1.5%（12/826）。HR-HPV感染率在以下不同组别人群中比例较最高：> 50~60岁年龄段、维吾尔族、初潮≤12岁、结婚年龄≤20岁、怀孕次数≥5次、生育≥3次和流产≥3次，感染率分别为17.0%、17.5%、14.9%、15.6%、23.5%、17.3%和17.5%，见表 1。
| Characteristics | n（%） | HR-HPV infection（n） | Prevalence of HR-HPV infection（%） |
| Age（year） | |||
| ≤30 | 82（10.2） | 10 | 12.2 |
| > 30-40 | 171（21.2） | 23 | 13.5 |
| > 40-50 | 349（43.3） | 44 | 12.6 |
| > 50-60 | 153（19.0） | 26 | 17.0 |
| > 60 | 51（6.3） | 5 | 9.8 |
| Total | 806（100.0） | 108 | 13.4 |
| Ethnicity | |||
| Han | 597（74.1） | 78 | 13.1 |
| Kazak | 109（13.5） | 13 | 11.9 |
| Hui | 60（7.4） | 10 | 16.7 |
| Uyghur | 40（5.0） | 7 | 17.5 |
| Total | 806（100.0） | 108 | 13.4 |
| Age of menarche（year） | |||
| ≤12 | 121（16.7） | 18 | 14.9 |
| ＞12-15 | 372（51.5） | 49 | 13.2 |
| ＞15-16 | 152（21.0） | 17 | 11.2 |
| ＞16 | 78（10.8） | 9 | 11.5 |
| Total | 723（100.0） | 93 | 12.9 |
| Marital age（year） | |||
| ≤20 | 128（16.2） | 20 | 15.6 |
| ＞20-25 | 400（50.6） | 51 | 12.8 |
| ＞25-30 | 220（27.8） | 30 | 13.6 |
| ＞30 | 43（5.4） | 3 | 7.0 |
| Total | 791（100.0） | 104 | 13.1 |
| Number of pregnancy | |||
| 0 | 27（3.4） | 4 | 14.8 |
| 1-2 | 368（45.7） | 44 | 12.0 |
| 3-4 | 330（40.9） | 41 | 12.4 |
| ≥5 | 81（10.0） | 19 | 23.5 |
| Total | 806（100.0） | 108 | 13.4 |
| Number of abortion | |||
| 0 | 270（33.5） | 21 | 7.8 |
| 1 | 248（30.8） | 39 | 15.7 |
| 2 | 190（23.6） | 31 | 16.3 |
| ≥3 | 98（12.1） | 17 | 17.5 |
| Total | 806（100.0） | 108 | 13.4 |
| Number of children | |||
| 0 | 27（3.4） | 4 | 14.8 |
| 1 | 432（53.6） | 53 | 12.3 |
| 2 | 272（33.8） | 38 | 14.0 |
| ≥3 | 75（9.2） | 13 | 17.3 |
| Total | 806（100.0） | 108 | 13.4 |
2.2 塔城地区女性HPV亚型的感染状况
在128例感染者中，共检出200种HPV亚型，其中HR-HPV、LR-HPV检出率分别为18.6%（154/826）和7.3%（46/826）。单一型和多重型感染率分别是9.9%（82/826）、14.3%（118/826），有1例同时感染9种HPV亚型。该地区最常见HR-HPV亚型分别为52（3.9%）、16（3.2%）、58（1.9%）、53（1.8%）、45（1.5%），最常见的LR-HPV亚型为6（1.2%）、43（1.2%）、42（1.0%），见表 2。
| Type | HPV | n（%） | |
| Single | Multiple | ||
| High-risk HPV | 65 | 89 | 154（18.6） |
| 16 | 11 | 15 | 26（3.2） |
| 18 | 3 | 4 | 7（0.9） |
| 31 | 1 | 0 | 1（0.1） |
| 33 | 8 | 2 | 10（1.2） |
| 35 | 0 | 2 | 2（0.2） |
| 39 | 3 | 1 | 4（0.5） |
| 45 | 4 | 8 | 12（1.5） |
| 51 | 1 | 2 | 3（0.4） |
| 52 | 15 | 17 | 32（3.9） |
| 53 | 4 | 11 | 15（1.8） |
| 56 | 2 | 9 | 11（1.3） |
| 58 | 8 | 8 | 16（1.9） |
| 59 | 1 | 1 | 2（0.2） |
| 66 | 2 | 4 | 6（0.7） |
| 68 | 2 | 5 | 7（0.9） |
| Low-risk HPV | 17 | 29 | 46（7.3） |
| 6 | 4 | 6 | 10（1.2） |
| 11 | 1 | 4 | 5（0.6） |
| 42 | 4 | 4 | 8（1.0） |
| 43 | 2 | 8 | 10（1.2） |
| 44 | 4 | 3 | 7（0.8） |
| 73 | 0 | 0 | 0（0） |
| 81 | 2 | 2 | 4（0.5） |
| 82 | 0 | 2 | 2（0.2） |
| Overall HPV positive | 82 | 118 | 200（24.2） |
2.3 HR-HPV感染率在不同组别人群中的危险因素分析
采用logistic单因素分析HR-HPV感染与年龄、民族、初潮、婚龄、孕数、流产次数、生育次数等单变量之间的关系，结果显示，HR-HPV感染阳性率在早婚组和多孕组有统计学差异（OR = 1.802，95%CI：1.159~2.803，P < 0.05；OR = 2.021，95%CI：1.089~3.753，P < 0.05），其他变量未见统计学差异。见表 3。
| Factor | n | HR-HPV infection | OR（95%CI） | P | |
| Positive [n（%）] | Negative [n（%）] | ||||
| Age（year） | 0.888（0.591-1.337） | 0.570 | |||
| ≤45 | 468 | 60（12.9） | 408（87.1） | ||
| > 45 | 338 | 48（14.2） | 290（85.8） | ||
| Ethnicity | 0.897（0.570-1.412） | 0.638 | |||
| Han | 597 | 78（13.1） | 519（86.9） | ||
| Other | 209 | 30（14.4） | 179（85.6） | ||
| Age of menarche（year） | 1.228（0.704-2.141） | 0.469 | |||
| < 13 | 121 | 18（14.9） | 103（85.1） | ||
| ≥13 | 602 | 75（12.5） | 527（87.5） | ||
| Marital age（year） | 1.802（1.159-2.803） | 0.008 | |||
| < 22 | 192 | 36（18.8） | 156（81.2） | ||
| ≥22 | 599 | 68（11.4） | 531（88.6） | ||
| Number of pregnancy | 2.021（1.089-3.753） | 0.024 | |||
| ≥4 | 200 | 35（17.5） | 165（82.5） | ||
| 0 or 1 | 179 | 17（9.5） | 162（90.5） | ||
| Number of abortion | 1.356（0.709-2.593） | 0.357 | |||
| ≥3 | 75 | 16（21.3） | 59（78.7） | ||
| 0 or 1 | 240 | 40（16.7） | 200（83.3） | ||
| Number of children | 1.347（0.685-2.650） | 0.388 | |||
| ≥3 | 75 | 12（16.0） | 63（84.0） | ||
| 0 or 1 | 460 | 57（12.3） | 403（87.7） | ||
2.4 子宫颈TCT检查与HPV感染情况
行子宫颈TCT检查的585例样本中，435例为慢性子宫颈炎症，13例有细胞学异常。细胞学正常组HPV感染率（16.1%）低于异常组（53.8%），差异有统计学意义（OR = 6.098，95%CI：1.870~19.886，P =0.03），与慢性子宫颈炎组（46.2%）比较无统计学差异（OR = 0.820，95%CI：0.482~1.397，P = 0.466）。在细胞学异常的女性中，ASC-US、LSIL和HSIL患者HR-HPV感染阳性率分别为40.0%、100%和100%。见表 4。
| Cercical cytology | n | HPV | OR（95%CI） | P | |
| Positive [n（%）] | Negative [n（%）] | ||||
| Normal | 137 | 22（16.1） | 115（83.9） | ||
| Chronic cervicitis | 435 | 59（13.6） | 376（86.4） | 0.820（0.482-1.397） | 0.466 |
| Abnormal | 13 | 7（53.8） | 6（46.2） | 6.098（1.870-19.886） | 0.003 |
| ASC-US | 10 | 4（40.0） | 6（60.0） | ||
| LSIL | 1 | 1（100.0） | 0（0） | ||
| HSIL | 2 | 2（100.0） | 0（0） | ||
| Total | 585 | 88（15.0） | 497（85.0） | ||
2.5 不同病理诊断病变组HPV的感染情况
826例女性中，67例接受了子宫颈病理活检。其中，19例为CIN，1例为ICC。病理学诊断未见异常组中HPV感染率（19.2%，9/47）低于异常组（53.8%，11/20），差异有统计学意义（OR = 5.160，95%CI：1.647~16.167，P < 0.01）。在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和ICC受检者中，HPV感染率分别为54.5%、66.7%、40.0%和100%。见表 5。
| Pathology result | n | HPV [n（%）] | OR（95% CI） | P | |
| Positive | Negative | ||||
| Normal | 47 | 9（19.2） | 38（80.8） | ||
| Abnormal | 20 | 11（55.0） | 9（45.0） | 5.160（1.647-16.167） | 0.003 |
| CINⅠ | 11 | 6（54.5） | 5（45.5） | ||
| CINⅡ | 3 | 2（66.7） | 1（33.3） | ||
| CINⅢ | 5 | 2（40.0） | 3（60.0） | ||
| ICC | 1 | 1（100.0） | 0（0.0） | ||
| Total | 67 | 20（29.9） | 47（70.1） | ||
3 讨论
子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，主要组织学类型为鳞状细胞癌，占子宫颈癌的75%~80%。子宫颈癌的高发年龄为50~55岁，近年来有年轻化的趋势。随着TCT、HPV筛查的推广，子宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，子宫颈癌的发病率和死亡率呈下降趋势。目前，我国子宫颈癌发病率和死亡率均处于国际中等水平。2014年全国子宫颈癌新发病例为10.2万例，发病率为15.3/10万，位居女性恶性肿瘤第6位[4]。农村地区子宫颈癌的发病率和死亡率均高于城市地区，且趋于年轻化，中标发病率是城市的1.09倍，中标死亡率比城市增加了16.1%，尤其是新疆、甘肃等中西部地区子宫颈癌死亡率高于其他地区，这些地域差异与HPV感染和筛查的普及性有关，但随着社会的进步和时间的推移，这种地域差异将会逐步缩小[4-6]。
1项基于中国37个城市的子宫颈癌筛查研究[7]显示，我国女性HR-HPV感染率为21.1%，高于全球范围平均水平（11.7%）。本研究显示，新疆塔城地区HPV总感染率（15.5%）和HR-HPV感染率（13.1%），明显低于文献[8-10]报道的乌鲁木齐、喀什地区和伊犁地区。> 50~60岁为塔城地区的HR-HPV高发年龄段，这与HPV感染随着年龄的增长而下降、好发年龄段为30岁以下的报道[11-12]不一致。在HPV感染潜在危险单因素分析中，早婚（P = 0.008）和多孕（P = 0.024）是HR-HPV感染的独立危险因素。世界范围内女性常见的HPV感染亚型为16、18、31、58和52多见。塔城地区最常见的HR-HPV亚型为52、16、58、53和45，最常见的LR-HPV亚型为6、43和42。
世界卫生组织鼓励在合适的人群中使用HPV疫苗以降低子宫颈癌的发病率。美国FDA批准了3款HPV疫苗上市，其中4价疫苗用于预防HPV 6、11、16、18感染，9价疫苗增加了31、33、45、52、58亚型。研究[13]显示，4价、9价疫苗接种可预防约70%~92%的子宫颈癌的发生。这几款疫苗几乎覆盖了塔城地区主要的HPV感染亚型，仅仅不包括HPV53型。
本研究结果提示，子宫颈TCT结果异常与HPV感染密切相关。当疾病严重程度由LSIL上升至ICC时，HPV的感染率也从40%上升至100%。异常病理学报告也揭示，由CIN到子宫颈ICC的演变中，HPV感染率从54.5%上升到100%，细胞学和病理学2种子宫颈病变筛查结果中，异常组HPV感染率均高于正常组。
综上所述，新疆塔城地区 > 50~60岁女性为HR-HPV高发年龄，早婚和多孕是HR-HPV感染的独立危险因素，CIN和宫颈癌的发生与HPV感染高度相关。
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