乳腺癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一。2015年我国肿瘤流行病学调查显示乳腺癌占女性恶性肿瘤17.07%，为第1位；死亡率2.51%，为第7位^[1]。随着乳腺癌综合治疗的发展，乳腺癌患者的死亡率大幅下降，生存时间逐渐延长，同时抗肿瘤治疗导致的心血管疾病亦逐渐增加，严重影响患者预后。治疗相关心功能不全（cancer therapy-related cardiac dysfunction，CTRCD）是抗肿瘤治疗最常见的不良反应之一，现已证实化学治疗（简称化疗）药物、曲妥珠单抗及放射治疗（简称放疗）均可增加CTRCD的发生风险。高累积剂量（阿霉素 > 400 mg/m²）、女性、年龄（> 65岁或≤18岁）、联合使用其他抗肿瘤药物或放疗以及心血管疾病既往史，是接受蒽环类药物治疗的患者发生心功能不全或心力衰竭的重要危险因素^[2]。既往乳腺癌CTRCD的研究多是分析单一危险因素，并且研究人群以晚期转移性乳腺癌为主。本研究以乳腺癌术后接受辅助治疗的患者为对象，分析患者的临床资料，探讨术后辅助治疗的不同方式对CTRCD发生的影响。

1 材料与方法 1.1 研究对象及分组

收集2016年1月至2017年6月辽宁省肿瘤医院乳腺外科及肿瘤内科接受含蒽环类化疗方案（表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛；或表柔比星、环磷酰胺联合多西他赛）为基础的术后辅助治疗女性乳腺癌患者的临床资料，经纳入、排除标准筛选后，共纳入327例患者。纳入标准：（1）乳腺癌术后女性患者，年龄18~70岁；（2）化疗方案为EC-T或TEC；（3）联合或不联合曲妥珠单抗；（4）联合或不联合胸壁放疗。排除标准：（1）化疗方案为其他含有蒽环类药物（表柔比星联合环磷酰胺，单药阿霉素，单药吡柔比星等）；（2）存在远处转移；（3）患有严重的心血管疾病（高血压病，经降压药物治疗无法降至正常范围者；≥Ⅱ级的冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常及心功能不全等）；（4）其他肿瘤病史及曾接受过蒽环类或曲妥珠单抗治疗；（5）因各种原因中止治疗，未定期复查而使主要观察指标缺失者；（6）术后接受单纯内分泌治疗。

按术后治疗方式不同分为4组：化疗组（159例）、化疗+放疗组（131例）、化疗+曲妥珠单抗组（15例）、化疗+放疗+曲妥珠单抗组（22例）。按诊断CTRCD标准^[3]，病例组共38例。对照组按年龄（±2岁）以1:2与病例组匹配，共76例。按年龄^[2]将各组患者分为2个亚组：≥50岁亚组及 < 50岁亚组。

1.2 研究指标

记录患者一般情况，包括年龄、心率（hate rate，HR）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、既往史（包括吸烟及饮酒史，但因为调查对象为女性，资料里面吸烟及饮酒基本为无，所以没有纳入到统计中）；治疗前及治疗后第6个月左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、肌钙蛋白（troponinⅠ，TnⅠ）、B型尿钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）及血糖（glucose，GLU）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。计数资料以频数（%）表示，采用χ²检验进行比较。应用条件logistic回归分析不同治疗方式对CTRCD的影响。检验水准：α=0.05。

2 结果 2.1 各组CTRCD发生率的比较

结果显示，化疗组、化疗+放疗组、化疗+曲妥珠单抗组、化疗+放疗+曲妥珠单抗组CTRCD发生率分别为8.2%（13/159）、9.9%（13/131）、40.0%（6/15）、27.3%（6/22），经两两比较后，化疗+曲妥珠单抗组CTRCD发生率显著高于化疗组及化疗+放疗组，差异有统计学意义（Bonferroni校正，P < 0.008）。

2.2 各组患者中不同年龄CTRCD发生率比较

结果显示，≥50岁患者各组CTRCD发生率无统计学差异（均P > 0.05）。< 50岁患者各组CTRCD发生率差异有统计学意义（P < 0.05）；经两两比较后，化疗+曲妥珠单抗组CTRCD发生率显著高于化疗组（Bonferroni校正，P < 0.008）。而同组不同年龄患者CTRCD的发生率无统计学差异（均P > 0.05），见表 1。

2.3 CTRCD发生的单因素分析

结果显示，在未调整其他因素时，化疗联合曲妥珠单抗治疗CTRCD的发生风险显著高于其他危险因素（P = 0.016）。见表 2。

2.4 CTRCD发生影响因素的logistic回归分析

以LVEF为因变量，因为单因素分析中只有治疗方式变量P < 0.10，因此将所有单因素分析中的变量作为自变量进行多因素条件logistic回归分析。结果表明，化疗联合曲妥珠单抗使CTRCD的发生风险显著提高（P = 0.009），见表 3。

3 讨论

化疗药物、靶向药物及放疗均可增加心功能不全的发生风险，其中以蒽环类药物报道为多。阿霉素所致CTRCD时，总剂量450 mg/m²以下时为低风险，总剂量550 mg/m²为中度风险，总剂量超过1 000 mg/m²时为高风险^[4]。曲妥珠单抗是一种人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）的单克隆抗体，主要用于治疗HER-2过表达的恶性肿瘤（乳腺癌和胃癌等^[5-6]）。曲妥珠单抗可使心脏收缩力下降（而不是心肌细胞死亡），因此认为其损害是可逆的^[7]。MANTARRO等^[8]的Meta分析显示，大约29 000例乳腺癌患者中，3%患者存在与曲妥珠单抗相关的严重心脏毒性，年龄大、既往有吸烟和糖尿病、高血压或心血管疾病的乳腺癌患者中发生率高达19%，提示心脏毒性与曲妥珠单抗治疗有关。蒽环类化疗药物与曲妥珠单抗联合是HER-2阳性乳腺癌患者的重要治疗手段^[6]，两种药物叠加也增加了CTRCD的发生风险。研究^[9]显示，曲妥珠单抗组、曲妥珠单抗联合紫杉醇组、曲妥珠单抗联合蒽环类药物组心功能不全的发生率分别为7%、13%和27%。一项meta分析^[10]显示，化疗联合曲妥珠单抗治疗与单纯化疗比较，乳腺癌患者2级以上心功能不全的发生率明显增加（RR = 3.56，95%CI：1.52~8.33，P < 0.001）。本研究发现化疗联合曲妥珠单抗治疗是乳腺癌术后患者发生CTRCD的独立危险因素，与以往研究结果一致。

放疗与化疗可共同对心脏产生毒性作用。对于已有心脏危险因素（高血压糖尿病、吸烟等）患者，发生心脏并发症的风险更高^[11]。本研究显示术后辅助治疗过程中，放疗及放疗联合曲妥珠单抗对CTRCD的发生均无影响，这可能与观察时间较短有关。有研究^[11]表明，放疗所致心脏不良反应约至治疗10年后才会表现出来。研究^[12]表明老年肿瘤患者对肿瘤治疗的心脏毒性敏感性增高。本研究结果显示与≥50岁患者比较，< 50岁患者化疗联合曲妥珠单抗治疗较单纯化疗患者CTRCD的发生率增加（P < 0.01）。这与既往研究^[12]报道不一致，可能与样本量少，且 > 65岁患者少等有关，因此需扩大样本量进一步证实。

本研究存在以下局限：（1）纳入的含蒽环类的化疗方案有2种，虽然这2种方案药物总剂量相似，但由于TEC三药联合化疗的不良反应比EC-T化疗不良反应大，患者对药物的耐受性及依从性差，造成部分患者中途脱落；（2）手术方式不同会影响放疗方式及剂量选择，分期手术和手术方式也会影响放疗时机；（3）本研究只观察手术后6个月CTRCD而没有长期CTRCD的结果；（4）仅为单中心住院患者情况，样本量较小。

综上所述，以蒽环为基础的化疗联合曲妥珠单抗治疗使乳腺癌根治术后患者CTRCD发生率增加，是发生CTRCD的独立危险因素。因此在应用以蒽环为基础的化疗联合曲妥珠单抗治疗前及治疗过程中，应仔细评估患者心脏功能，密切监测心脏不良反应的发生，进而改善患者预后。