2019, Vol. 48文章信息
- 王乐, 闻庆平, 苗壮, 周发忱, 姜菲菲, 林云
- WANG Le, WEN Qingping, MIAO Zhuang, ZHOU Fachen, JIANG Feifei, LIN Yun
- 右美托咪定联合酮咯酸氨丁三醇对胸腔镜肺癌根治术术后患者疼痛及免疫功能的影响
- Effect of Dexmedetomidine Combination with Ketorolac on Postoperative Pain and Immune Function in Patients with Lung Cancer Undergoing Thoracoscopic Radical Resection
- 中国医科大学学报, 2019, 48(9): 794-800
- Journal of China Medical University, 2019, 48(9): 794-800
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文章历史
- 收稿日期：2019-03-21
- 网络出版时间：2019-09-09 9:25
引用本文 |
2. 大连医科大学附属第一医院 胸外科, 辽宁 大连 116011
2. Department of Thoracic Surgery, The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, China
肺癌是全球癌症相关死亡的首位原因，5年生存率仅10%~15%[1]，对于早中期不伴远处转移的患者肺癌根治术是最佳治疗手段。肺癌患者术前常存在免疫功能受损，且免疫功能随年龄增长不断下降[2]，另外，术前紧张焦虑、手术创伤、全身麻醉以及术后急性疼痛等因素均导致患者免疫功能下降，增加术后肺部感染、肿瘤复发转移等的发生，严重影响患者预后[3]。
强阿片类药物（舒芬太尼等）作为常用镇痛药物可对机体免疫功能产生抑制作用[4]。研究[5]表明右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一种新型高效能的α2肾上腺素受体激动剂，可减少阿片类药物用量，缓解阿片类药物所致的免疫抑制，此外还具有抗炎功能，能有效保护患者细胞免疫a功能[6-7]。酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，常与DEX一起应用于围术期多模式镇痛中。研究[8-9]表明，围术期应用酮咯酸氨丁三醇也能减轻手术及麻醉对患者免疫功能的抑制作用。本研究探讨DEX联合酮咯酸氨丁三醇对胸腔镜肺癌根治术患者行静脉自控镇痛（patient-controlled infusion analgesia，PCIA）的效果及其对免疫功能的影响。
1 材料与方法 1.1 临床资料及分组选择2018年1月至2018年6月本院60例接受胸腔镜肺癌根治手术患者，ASAⅠ~Ⅱ级，年龄18~65岁，采用随机数表分为舒芬太尼联合酮咯酸氨丁三醇组（SK组）和DEX联合酮咯酸氨丁三醇组（DK组），每组30例。本研究经本院伦理委员会批准，患者术前均签署知情同意书。纳入标准：（1）患者术前2周均未进行放化疗治疗；（2）无重要脏器严重功能障碍；（3）无免疫系统疾病史，无消化道溃疡，无血液系统疾病史，无长期服用或滥用镇静镇痛药物史；（4）术前未应用非甾体类镇痛药、阿片类药物和DEX。
1.2 麻醉方法2组患者术前禁食水8 h。入室后常规开放外周静脉通路，监测生命体征，包括心率（heart rate，HR）、血氧饱和度（percutaneous oxygen saturation，SpO2）、心电图（electrocardiogram，ECG）和有创血压（arterial blood pressure，ABP）。（1）麻醉诱导：依次静注咪达唑仑（0.05 mg/kg）、顺苯磺酸阿曲库铵（0.2~0.3 mg/kg）、舒芬太尼（0.3~0.5 µg/kg）、依托咪酯（0.2 mg/kg）。3 min后行双腔支气管插管，纤维支气管镜定位后行机械通气，潮气量6~8 mL/kg，呼吸频率12次/min，保持呼气末二氧化碳分压（partial pressure of end-tidal CO2，PETCO2）35~45 mmHg。（2）麻醉维持：持续静脉泵注丙泊酚（2~4 mg·kg-1·h-1）、瑞芬太尼（0.1~0.2 µg·kg-1·min-1）和顺苯磺酸阿曲库铵（0.1~0.15 mg·kg-1·h-1），并间断推注舒芬太尼（0.1~0.2 µg·kg-1·h-1）。迈瑞多参数监护仪监测BIS，维持BIS值在45~60之间。术毕切口行0.5%罗哌卡因（20 mL）肋间神经阻滞。待患者自主呼吸恢复、意识清醒后拔除气管导管，于麻醉恢复室观察。所有患者术后均行PCIA。PCIA给药方案：SK组给予枸橼酸舒芬太尼（人福医药集团股份公司，1 mL:50 µg，国药准字H20054171；0.04 µg·kg-1·h-1）、酮咯酸氨丁三醇（3 mg/kg）、帕洛诺司琼（0.5 mg），加入生理盐水稀释到100 mL；DK组给予右美托咪啶（江苏恒瑞医药股份有限公司，2 mL:200 µg，国药准字H20090248；0.1 µg·kg-1·h-1）、酮咯酸氨丁三醇（3 mg/kg）、帕洛诺司琼（0.5 mg），加入生理盐水稀释到100 mL；镇痛时间48 h，负荷剂量2 mL，背景输注速率2 mL/h，锁定时间20 min。
1.3 评分标准 1.3.1 镇痛标准采用视觉模拟评分法（visual analogue scale/score，VAS）[10]，0分，无痛；10分，剧痛。< 3分为镇痛有效，3~5分为镇痛不全，>5分为镇痛无效。
1.3.2 镇静标准采用Ramsay镇静评分（Ramsay sedation score，RSS）标准[11]。1分，烦躁不安；2分，清醒，安静合作；3分，嗜睡，对指令反应敏捷；4分，浅睡眠状态，可迅速唤醒；5分，入睡，对呼叫反应迟钝；6分，深睡，对呼叫无反应。
1.4 观察及检测指标 1.4.1 观察指标记录2组手术时间、麻醉时间、术中阿片类药物用量；麻醉诱导前（T0），PCIA后即刻（T1）、4 h（T2）、24 h（T3）、48 h（T4）的生命体征，包括HR、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、呼吸频率、SpO2、静息和活动后VAS评分、RSS评分、PCIA按压总次数及有效次数；不良反应发生情况，包括恶心呕吐分级（0级，无恶心呕吐；1级，轻度恶心、可以忍受；2级，重度且需要停止PCIA或需要药物治疗）、心动过缓（HR < 50次/min）、低血压（较基础血压降低30%以上或SBP < 80 mmHg）、呼吸抑制（呼吸频率≤8次/min，或呼吸空气时SpO2 < 90%）、镇静过度（RSS评分≥5分）、皮肤瘙痒等；记录术后住院时间。需3种以上药物来治疗恶心、呕吐和瘙痒者认为镇痛失败[12]。PCIA后调查患者术后镇痛满意度。
1.4.2 检测指标2组患者均于T0、T1、T3和T4时采集外周静脉血（2 mL），利用FACScaliber流式细胞仪（美国BD公司）对外周血中不同时间T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+的含量以及NK细胞含量进行检测，并计算CD4+/CD8+比值。
1.5 统计学分析采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用重复测量的方差分析、两独立样本t检验或非参数检验进行比较，计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 2组一般情况比较结果显示，2组患者性别、年龄、体质量、手术时间、术中失血量、术中阿片类药物用量比较无统计学差异（P > 0.05），见表 1。
| Group | Male/female | Age（year） | Body mass（kg） | Operation time（h） | Blood loss（mL） | Sufentanil consumption（μg） |
| SK | 10/20 | 61.7±7.01 | 65.87±9.41 | 2.43±0.63 | 119.7±9.68 | 58.00±7.02 |
| DK | 10/20 | 62.5±10.33 | 67.7±9.55 | 2.55±0.59 | 107.4±16.1 | 59.83±8.66 |
| χ2/t/U | < 0.001 | 0.726 | 0.689 | 0.710 | 0.812 | 0.820 |
| P | 1.000 | 0.461 | 0.491 | 0.478 | 0.421 | 0.412 |
2.2 2组各时间生命体征指标比较
结果显示，（1）组内比较，与T0时比较，SK组T1、T2、T3时HR显著升高（P < 0.05），T3、T4时SBP降低（P < 0.05）；DK组T2、T3、T4时HR显著降低（P < 0.05），T1、T2、T3、T4时SBP和DBP显著降低（P < 0.05）。（2）组间比较，与SK组比较，DK组T2、T3、T4时HR、SBP和DBP显著降低（P < 0.05）。2组SpO2在各时间比较均无统计学差异（均P > 0.05），见表 2。
| Item | T0 | T1 | T2 | T3 | T4 | F | P | |
| HR（beat/min） | ||||||||
| SK group | 68.83±8.13 | 74.00±8.931） | 74.40±9.431） | 72.20±6.521） | 72.20±9.67 | 4.396 | 0.006 | |
| DK group | 69.13±8.92 | 71.33±7.79 | 65.23±6.321）,2） | 62.27±7.221）,2） | 60.77±6.001）,2） | 21.584 | < 0.001 | |
| SBP（mmHg） | ||||||||
| SK group | 130.87±13.56 | 131.77±14.76 | 127.20±12.06 | 126.07±12.471） | 125.87±9.71） | 5.918 | 0.001 | |
| DK group | 130.10±16.40 | 129.87±11.901） | 119.37±9.951）,2） | 116.03±10.91）,2） | 121.57±8.851）,2） | 43.716 | < 0.001 | |
| DBP（mmHg） | ||||||||
| SK group | 75.33±6.92 | 78.40±9.52 | 75.90±6.72 | 73.37±5.01 | 75.60±5.33 | 3.763 | 0.013 | |
| DK group | 76.70±9.21 | 75.40±7.931） | 70.10±6.681）,2） | 69.37±7.081）,2） | 71.00±6.761）,2） | 14.718 | < 0.001 | |
| SpO2（%） | ||||||||
| SK group | 98.87±1.38 | 98.20±1.92 | 98.83±1.02 | 99.37±0.56 | 99.40±0.68 | 1.825 | 0.170 | |
| DK group | 99.17±0.94 | 98.67±1.42 | 99.33±0.98 | 99.13±0.48 | 99.17±0.51 | 0.134 | 0.853 | |
| 1）P < 0.05 compared with T0 time-point；2）P < 0.05 compared with SK group；T0，before anesthesia；T1，0 h after PCIA；T2，4 h after PCIA；T3，24 h after PCIA；T4，48 h after PCIA. | ||||||||
2.3 2组镇静、镇痛评分比较
结果显示，（1）组内比较，与T0时比较，2组各时间静息和运动状态VAS评分和Ramsay镇静评分均升高（P < 0.05）。（2）组间比较，DK组VAS评分在静息状态T1、T2、T3、T4时，活动后T1、T2时较SK组增高（P < 0.05），但2组患者术后不同时间静息状态VAS评分均 < 3分，活动后VAS评分仅在T4时>3分，镇痛效果良好，见表 3。
| Item | T0 | T1 | T2 | T3 | T4 | F | P |
| VAS at rest | |||||||
| SK group | 0.00±0.00 | 1.17±0.831） | 1.60±0.771） | 1.80±0.811） | 1.80±0.551） | 51.478 | < 0.001 |
| DK group | 0.00±0.00 | 1.33±0.851）,2） | 1.97±0.781）,2） | 2.01±0.881）,2） | 2.07±1.421）,2） | 43.884 | < 0.001 |
| VAS after movement | |||||||
| SK group | 0.00±0.00 | 1.87±0.821） | 2.60±0.681） | 2.57±1.071） | 3.27±0.721）,2） | 72.470 | < 0.001 |
| DK group | 0.00±0.00 | 2.27±0.791）,2） | 2.97±0.721）,2） | 2.73±1.051） | 3.13±0.571） | 19.121 | < 0.001 |
| RSS | |||||||
| SK group | 2.10±0.13 | 2.53±0.511） | 2.30±0.471） | 2.33±0.481） | 2.17±0.381） | 7.598 | < 0.001 |
| DK group | 2.06±0.28 | 2.37±0.481） | 2.22±0.081） | 2.23±0.631） | 2.16±0.551） | 12.660 | < 0.001 |
| 1）P < 0.05 compared with T0 time-point；2）P < 0.05 compared with SK group. T0，before anesthesia；T1，0 h after PCIA；T2，4 h after PCIA；T3，24 h after PCIA；T4，48 h after PCIA. | |||||||
2.4 2组PCIA按压次数和患者满意度比较
结果显示，2组患者PCIA按压总次数及有效次数无统计学差异（P > 0.05），DK组患者满意度明显高于SK组（P < 0.05），见表 4。
| Group | Total pressing attempts during PCIA | Effective pressing attempts during PCIA | Satisfaction [n（%）] |
| SK | 4.53±3.20 | 3.60±2.50 | 21（70.0） |
| DK | 4.80±3.84 | 4.57±3.56 | 29（96.7） |
| χ2/U | 0.059 | 0.775 | 7.680 |
| P | 0.953 | 0.438 | 0.006 |
2.5 2组患者不良反应发生情况比较
2组患者术后均无镇静过度、呼吸抑制、皮肤瘙痒、消化道出血等并发症。恶心呕吐发生情况SK组[13（43.3%）]明显高于DK组[1（3.3%）]，差异有统计学意义（χ2=13.419，P < 0.001），SK组有1例患者因恶心呕吐终止PCIA术。DK组低血压发生1例，心动过缓发生1例，2组无统计学差异（P > 0.05）。
2.6 2组患者外周血T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+的含量以及NK细胞含量比较结果显示，（1）组内比较，与T0时比较，SK组T1、T3、T4时CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK细胞水平降低（均P < 0.05）；DK组T1、T3、T4时CD4+、CD4+/CD8+以及NK细胞水平降低（均P < 0.05）。（2）组间比较，DK组T3、T4时CD4+、CD4+/CD8+细胞水平较SK组明显升高（均P < 0.05），见表 5。
| Item | T0 | T1 | T3 | T4 | F | P |
| CD3+ | ||||||
| SK group | 60.45±5.94 | 53.97±5.991） | 54.68±5.501） | 56.05±5.201） | 68.094 | < 0.001 |
| DK group | 60.03±6.31 | 53.34±6.00 | 53.79±5.51 | 55.44±5.26 | 69.302 | < 0.001 |
| CD4+ | ||||||
| SK group | 34.90±3.33 | 21.73±3.211） | 23.96±3.561） | 28.95±4.001） | 15.355 | < 0.001 |
| DK group | 35.23±3.29 | 22.48±3.311） | 27.81±3.3811）,2） | 33.96±3.4611）,2） | 340.281 | < 0.001 |
| CD8+ | ||||||
| SK group | 23.31±6.05 | 22.21±5.55 | 22.31±5.28 | 22.93±4.35 | 2.034 | 0.139 |
| DK group | 21.79±5.21 | 21.79±6.06 | 21.58±4.75 | 21.84±4.45 | 0.114 | 0.951 |
| CD4+/CD8+ | ||||||
| SK group | 1.58±0.36 | 1.02±0.221） | 1.12±0.241） | 1.30±0.291） | 59.052 | < 0.001 |
| DK group | 1.68±0.33 | 1.09±0.251） | 1.33±0.2411）,2） | 1.60±0.2711）,2） | 120.200 | < 0.001 |
| NK | ||||||
| SK group | 21.10±4.45 | 15.53±3.431） | 17.32±3.551） | 19.05±3.721） | 50.533 | < 0.001 |
| DK group | 20.65±4.71 | 14.65±3.151） | 18.28±3.941） | 19.01±4.331） | 30.718 | < 0.001 |
| 1）P < 0.05 compared with T0 time-point；2）P < 0.05 compared with SK group. T0，before anesthesia；T1，0 h after PCIA；T3，24 h after PCIA；T4，48 h after PCIA. | ||||||
3 讨论
手术创伤和术后疼痛是引起术后免疫抑制的重要原因，手术创伤越大，疼痛越明显，术后免疫抑制的时间越长、程度越深，因此，减少手术创伤及实施有效术后镇痛可减轻机体免疫抑制程度[13-14]。本研究肺癌患者均采用胸腔镜手术，显著降低了传统开胸手术对患者免疫功能的影响[13]。2组患者均采用PCIA进行术后镇痛治疗，结果显示DK组VAS评分在静息状态T1、T2、T3、T4时，活动后T1、T2时较SK组略高（均P < 0.05），但所有患者术后静息VAS评分均 < 3分，PCIA按压有效次数/总次数接近1，活动后VAS评分仅在T4时>3分，提示2组术后PCIA镇痛方法效果良好。2组患者术后均无镇静过度、呼吸抑制、皮肤瘙痒、消化道出血等并发症发生，低血压和心动过缓仅DK组各有1例，组间比较无统计学差异（P > 0.05），提示2组PCIA方法均比较安全。SK组恶心呕吐的发生率较高，1例因恶心呕吐终止PCIA，且患者满意度较DK组显著降低，提示DK组降低了阿片类药物引起的恶心呕吐发生率，更符合临床要求。
在循环系统方面，与术前比较，SK组在T1、T2、T3时HR显著升高，而DK组在T2、T3、T4时点HR显著降低，此外DK组在T1、T2、T3、T4时SBP和DBP均略降低，提示DK组患者心肌耗氧量相对较低，因此可降低心血管意外的发生风险。
研究[15]显示，麻醉方法及麻醉药物的应用也可对肺癌患者术后免疫功能产生影响。舒芬太尼作为强阿片类药物常用于围术期急性严重疼痛治疗，但因其具有剂量依赖性的呼吸抑制、过度镇静、术后恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应[3]，严重影响患者围术期镇痛的安全性、舒适度和满意度。此外，近年的研究发现外源性阿片类药物能抑制细胞和体液免疫介导的免疫反应[3]，影响巨噬细胞、NK细胞和T细胞功能，改变机体对应激的反应，增加患者感染及肿瘤复发和转移的风险[16]。流行病学研究[17]显示大剂量阿片药物用于非恶性疼痛治疗会增加感染性疾病的发生率。有研究[18]对纳入的99例胸腔镜下行肺叶切除术的非小细胞肺癌患者进行回顾性分析，发现患者5年内肺癌术后复发率与术中及术后96 h内阿片类受体激动剂药物的使用剂量呈正相关。因此围术期多模式镇痛提倡联合应用右美托咪啶、非甾体类抗炎药等，以减少阿片类药物用量，在增强镇痛效果的同时，减少药物不良反应发生率，提高临床安全[12]。
DEX具有镇静、镇痛、节约麻醉用药作用。此外，DEX具有减少器官缺血再灌注损伤、抗炎、抑制应激反应、神经保护、改善术后认知功能等作用，因此广泛应用于胸外科患者围手术期的麻醉管理中[19]。研究[4]表明DEX节约阿片类药物用量，有效降低阿片类药物的不良反应，缓解阿片类药物所致的免疫抑制。此外围术期使用DEX可显著降低全身麻醉患者术后IL-6、IL-8和TNF-α等炎性细胞因子水平[5-6]，进而改善应激反应，减少其他麻醉药物剂量，对患者细胞和体液免疫功起到保护作用。
酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，进入体内后可以靶向分布到手术切口及炎症部位，降低外周环氧化酶活性、外周和中枢前列腺素合成、痛觉神经对内源性炎性细胞因子的反应，抑制中枢和外周敏化；此外还可阻断伤害性刺激的神经活性物质传导至脊神经而起到镇痛作用[20]。动物实验[21]表明肿瘤细胞分泌前列腺素而致细胞免疫抑制，而环氧化酶抑制剂具有抗肿瘤的作用，可减弱肺肿瘤手术后残留的不良反应。酮咯酸氨丁三醇通过调节平衡细胞因子和抑制过度应激反应，缓解手术创伤造成的炎症反应和免疫抑制。研究[7]表明酮咯酸氨丁三醇预防性镇痛应用于乳腺癌改良根治术患者中能减轻手术及麻醉对患者免疫功能的抑制作用。
辅助性T淋巴细胞介导的免疫反应在机体抗肿瘤方面中发挥着重要的作用。CD3+用于反映细胞免疫的总体水平；CD4+常用来反映机体的免疫状态；CD8+作为免疫抑制细胞，促进免疫抑制因子的释放，发挥免疫抑制作用。肿瘤患者免疫功能受抑制时表现为辅助性淋巴细胞亚群CD4+T淋巴细胞减少，抑制性淋巴细胞亚群CD8+T淋巴细胞相对增多，CD4+/CD8+比值严重降低常提示患者预后不良[22]。NK细胞在抗肿瘤免疫中同样发挥着重要作用，可以直接杀伤靶细胞，其活性水平下降表示机体免疫功能受到抑制。结果显示，2组患者T1时CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞含量显著下降，分析原因是麻醉、手术创伤引起的应激反应导致应激性神经-内分泌功能紊乱，使血浆中神经免疫活性物质含量明显上升，从而影响T细胞表面对特异性抗原的表达，使外周血T细胞减少[23]。而T3、T4时CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞含量逐渐上升考虑与有效的术后镇痛和创伤修复有关。DK组CD4+、CD4+/CD8+细胞含量下降的程度较SK组轻，提示DEX对患者的免疫功能起保护作用。可能的原因为：（1）DEX的抗交感作用降低了由精神紧张因素、手术和麻醉创伤等引起的应激反应，维持自身免疫调节；（2）DEX的抗炎作用也起到直接和间接的免疫保护作用；（3）DEX减少了围术期阿片类药物的用量。
综上所述，DEX联合酮咯酸氨丁三醇对胸腔镜肺癌根治术术后患者具有安全有效的镇痛作用，减少了阿片类药物用量，降低了术后恶心呕吐等并发症发生率，改善了患者术后的免疫功能，值得临床推广应用。
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