糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，随着医疗水平的进步，糖尿病患者患病时间延长，并发症的发生率逐渐上升。严格控制血糖及肾素-血管紧张素系统抑制剂的使用被认为是改善糖尿病患者肾脏功能的途径之一，但效果并未在所有的糖尿病患者身上体现，糖尿病肾病在世界范围内的发病率仍呈上升趋势。因此，寻找糖尿病肾病新的治疗靶点尤为重要。

沉默信息调节蛋白（silent information regulator protein，SIRT）家族是酵母沉默信息调节因子2的同源类似物。SIRT家族在哺乳动物中共有7个成员，分别为SIRT1~SIRT7，它们拥有共同的保守催化结构域。除此以外，每个成员的酶活性均不相同，它们分布于机体各个部位，参与调控机体的生物过程^[1]。SIRT4是SIRT家族成员之一，主要定位于线粒体，同时具有去乙酰化酶活性、腺苷二磷酸（adensine diphosphate，ADP）-核糖基转移酶活性和脂酰胺酶活性，广泛参与到细胞凋亡、能量代谢、炎症反应、氧化应激等生物过程中，在代谢性疾病中起到重要作用。

糖尿病肾病是遗传及多因素作用的结果，目前已知足细胞凋亡、胰岛素抵抗、脂肪酸氧化、氧化应激、炎症反应、肥胖等均参与糖尿病肾病的发生与发展^[2-4]，SIRT4在上述代谢过程中均起到一定作用。本文通过探究SIRT4与糖尿病肾病发病危险因素之间的相互作用，推测SIRT4与糖尿病肾病的可能相关性。

1 糖尿病肾病、SIRT4与足细胞凋亡的关系 1.1 糖尿病肾病与足细胞凋亡

足细胞是肾小球滤过屏障中的重要组成部分。在糖尿病状态下，足细胞发生凋亡，导致足细胞的形态、密度、数量改变，促进蛋白尿的发生。而蛋白尿加重则会加速肾小管萎缩或肾小球间质纤维化的发生，导致肾小球硬化，最终发展为慢性肾功能衰竭。

1.2 SIRT4与足细胞凋亡

研究^[5]发现，SIRT4可以通过线粒体途径抑制高糖作用下的足细胞凋亡。当葡萄糖以时间及浓度依赖性方式抑制足细胞增殖时，葡萄糖诱导下的足细胞中SIRT4以浓度依赖性显著降低。相反，当足细胞中SIRT4过表达时，足细胞凋亡减少。SIRT4过表达时，线粒体膜电位增加，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）产生减少；因ROS的产生而积累的凋亡相关蛋白NADPH氧化酶1、Bcl-2相关X蛋白和磷酸化p38的表达下调，同时抗凋亡因子Bcl-2在葡萄糖诱导的足细胞中表达升高，打破了高糖刺激时凋亡与抗凋亡之间失衡状态，抑制了足细胞凋亡。此外，受葡萄糖刺激的足细胞中的炎症因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6在SIRT4过表达时表达水平均呈降低趋势，从而抑制了足细胞凋亡。

2 糖尿病肾病、SIRT4与胰岛素抵抗的关系 2.1 糖尿病肾病与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗时，内皮素及胰岛素类样生长因子表达增加，导致系膜细胞及细胞外基质增殖。胰岛素抵抗发生时，胰岛素对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用减弱，间接导致肾小球高灌注及高滤过状态，加重肾脏负担。此时内皮细胞受损，纤溶系统被抑制，促进肾血管粥样硬化；同时抑制炎症反应的相关介质分泌减少，加速肾脏损伤。

2.2 SIRT4与胰岛素抵抗

SIRT4有调控血糖和胰岛素分泌的作用。在没有SIRT4低表达的情况下，葡萄糖和氨基酸刺激的胰岛素分泌增加^[6]，并且发展为加速的年龄诱导的胰岛素抵抗。

谷氨酸脱氢酶是一种线粒体基质酶，在胰岛细胞中把谷氨酸转换成α酮戊二酸，后者通过三羧酸循环中腺苷三磷酸的产生，促进胰岛素分泌^[7]。SIRT4可通过发挥ADP-核糖转移酶活性改变谷氨酸脱氢酶活性，下调三羧酸循环，进而抑制胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗^[8]。HAIGIS等^[9]的研究证实SIRT4通过上述途径调节胰岛素分泌，在SIRT4缺陷小鼠的胰腺β细胞中观察到SIRT4缺失激活谷氨酸脱氢酶，氨基酸刺激胰岛素分泌上调。

近年来研究^[10]发现支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）与胰岛素抵抗密切相关。3种氨基酸在不同组织中发挥不同作用。其中亮氨酸在组织中主要呈现较强的促胰岛素分泌及促进糖原合成作用。研究^[11]显示，SIRT4通过从赖氨酸残基中除去3个酰基部分（甲基戊二酰基、羟甲基戊二酰基和3-甲基戊二酰基）来间接影响亮氨酸代谢。由于上述3个碱基是亮氨酸氧化过程中的非酶类中间产物，可负反馈调节亮氨酸代谢过程中的甲基巴豆酰辅酶A羧化酶A和B ^[12]，SIRT4去除上述3个残基后，可促进亮氨酸的分解代谢，从而抑制胰岛β细胞分泌胰岛素。此外，SIRT4缺失的小鼠表现出亮氨酸代谢失调，基础和刺激的胰岛素分泌增加，并逐渐发展成葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗^[13]。

3 糖尿病肾病、SIRT4与脂肪酸氧化的关系 3.1 糖尿病肾病与脂肪酸氧化

自1982年“脂质肾毒性”假说的提出，研究^[4]表明脂代谢异常可促进糖尿病肾病的进展。游离脂肪酸又称非脂化脂肪酸，与血清中的清蛋白结合进行运输。糖尿病状态下，游离脂肪酸聚集，与清蛋白结合形成脂蛋白。脂蛋白形成后通过与肾小球系膜细胞上的受体结合，可直接对肾脏产生毒性；同时促进血管粥样硬化，造成肾小球硬化，影响肾小球微循环；并抑制纤溶酶活性，促进血栓形成，影响肾脏血流动力学。脂蛋白本身以及被肾脏上的巨噬细胞摄取后，均可促进炎性介质的释放及炎症反应的发生，促进糖尿病肾病的进展。

3.2 SIRT4与脂肪酸氧化

SIRT4可参与调控脂肪酸氧化过程^[14]。丙二酰辅酶A是合成脂肪酸的原料，它在丙二酰辅酶A脱羧酶作用下进行转化，促进脂肪酸氧化过程。SIRT4通过其ADP-核糖转移酶活性抑制丙二酰辅酶A脱羧酶活性，进而抑制脂肪酸氧化过程^[15]。SIRT4有抑制脂肪酸氧化作用，仅认为是丙二酰辅酶A脱羧酶在其中发挥作用。LAUREN等^[16]的研究提出了一条SIRT4与脂肪酸氧化之间的新路径。过氧化物酶体增殖物激活受体-α（peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα）是一种促进脂肪酸分解代谢相关基因转录的配体激活的转录因子。SIRT4缺失时，细胞中NAD⁺水平升高，随后激活SIRT1活性，紧接着SIRT1与PPARα相互作用并激活PPARα，PPARα的激活可以增加脂肪酸氧化基因如Ctp1a、Pdk4和Acox1的表达，脂肪酸氧化速率加快，同时研究发现SIRT4过表达时脂肪酸氧化速率下降。

4 糖尿病肾病、SIRT4与氧化应激的关系 4.1 糖尿病肾病与氧化应激

糖尿病肾病患者体内高水平ROS是造成糖尿病肾病进展的主要因素之一。ROS可通过改变足细胞结构促进其凋亡，并可直接作用于肾小球基底膜对其造成伤害，以此破坏肾小球滤过膜的完整性；通过促进细胞外基质的产生及炎性介质的释放，加速肾脏纤维化。糖尿病肾病的多种病理情况导致ROS大量产生，大量产生的ROS反过来促进糖尿病肾病的进展。

4.2 SIRT4与氧化应激

线粒体是产生ROS的主要部位，SIRT4作为SIRT家族中的线粒体酶之一，具有诱导ROS产生的作用，同时具有抗氧化作用。SIRT家族中SIRT3、SIRT4、SIRT5主要定位于线粒体内，3个成员共同参与氧化应激过程的调控。SIRT3在受到刺激时去乙酰化锰-超氧化物歧化酶的122位赖氨酸基团使其活性提高，抑制线粒体内ROS的产生，而SIRT4可与锰-超氧化物歧化酶竞争性的结合SIRT3，抑制锰-超氧化物歧化酶的去乙酰化，进而下调其活性^[17]，促进ROS的产生。

线粒体分裂和融合的动态平衡对维持线粒体功能至关重要。SIRT4具有诱导ROS产生的作用，ROS作用下线粒体分裂增加，融合减少。但一项研究^[18]发现SIRT4作用下线粒体的数量反而增加，这是由于SIRT4在促进ROS产生的同时，与视神经萎缩相关蛋白1相互作用，增加了线粒体的融合。线粒体是产生ROS的主要细胞器，其损伤后可激活多种ROS产生途径，促进肾小管上皮细胞和足细胞的凋亡，在糖尿病小鼠模型中也发现高糖作用下足细胞内SIRT4表达减少^[4]，同时细胞内氧化应激较未受刺激组重，加速了足细胞凋亡，相反在SIRT4过表达时足细胞的凋亡减少。因此有理由推测，SIRT4可以通过调控线粒体内的氧化应激减轻肾脏损伤。

5 糖尿病肾病、SIRT4与炎症的关系 5.1 糖尿病肾病与炎症

糖尿病状态下炎性介质表达增加，从而激发炎症信号通路，促进肾小球肥大、基底膜增厚、系膜细胞增生、细胞外基质积聚，导致肾小球纤维化，损伤肾脏。

5.2 SIRT4与炎症

SHI等^[10]的研究发现，高糖作用下足细胞中肿瘤坏死因子-α、IL-1β和IL-6等炎性细胞因子表达增加，同时足细胞内SIRT4处于低表达状态，相反在SIRT4过表达的状态下上述炎性细胞因子表达减少，其具体机制尚不明确。此项研究结果与TAO等^[19]的研究结果一致，SIRT4的缺失促进了促炎性细胞因子（IL-1β、IL-6和IL-8）的表达，当SIRT4过表达时上述促炎性细胞因子表达减少，认为SIRT4通过抑制了核因子-κB的活性，从而产生抗炎作用。另一项研究^[20]发现，SIRT4通过调节代谢可以抑制炎症反应。炎症发生时需要能量支持，不同的能量需要驱动不同的免疫细胞功能：葡萄糖及氨基酸代谢主要支持合成代谢，为抵抗外界刺激的免疫细胞提供能量；而脂肪酸氧化支持分解代谢，当分解代谢超过合成代谢，机体抵抗感染需要的物质则缺少。该研究发现SIRT4可通过将脂肪酸氧化转变为葡萄糖代谢，抑制炎症反应。

6 糖尿病肾病、SIRT4与肥胖的关系 6.1 糖尿病肾病与肥胖

肥胖时脂肪细胞增加，胰岛素受体于肾脏分布相对减少，导致胰岛素作用减弱。同时，由于肥胖患者体内游离脂肪酸水平增加，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，两者作用相加，加重胰岛素抵抗，促进肾脏损伤。

6.2 SIRT4与肥胖

既往研究^[21]发现，过度营养条件下线粒体功能改变，ROS产生增多，促进糖尿病发展，近端肾小管细胞含有大量线粒体，糖尿病时肾小管损伤可能与肥胖导致的线粒体功能改变及随后产生的ROS有关。其他研究^[22]也发现，腹型肥胖患者白蛋白尿的发生增加。而肥胖患者体内SIRT4呈低表达。SIRT4作为一种线粒体酶，具有抑制脂肪酸氧化及调控线粒体活性的作用，有理由推测SIRT4通过影响肥胖间接影响肾脏功能。

综上所述，SIRT4与糖尿病的发生发展密切相关。SIRT4拥有多种酶活性，在参与生物过程中的每种酶活性强弱仍不清楚，关于SIRT4与糖尿病肾病关系的动物和临床研究较少。根据目前的研究结果，有理由推测SIRT4通过参与糖尿病肾病进展的生物过程间接调控糖尿病肾病，延缓肾脏疾病的进展。未来可以进一步深入探究SIRT4与糖尿病肾病之间的关系，为明确SIRT4能否成为糖尿病肾病的新的治疗靶点提供更多的科学证据。