甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，在全世界所有诊断的癌症中约占2.1%，其中约77%的患者为女性，经适当治疗后预后良好^[1-2]。行全甲状腺切除（total thyroidectomy，TT）、术后行放射性碘（radioactive iodine，RAI）治疗和甲状腺激素抑制治疗是目前普遍接受的分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）综合治疗方案^[3]。RAI用于甲状腺疾病的治疗已有70余年，它能有效降低DTC患者术后复发、转移的风险，并能延长DTC患者生存期^[4-7]。然而，TT术后首次RAI治疗的最佳时间仍无定论。

既往已有首次RAI治疗时机对患者预后影响的报道^[8-11]，但限于患者以及危险分层的特殊性，不能全面评估首次RAI治疗时机对预后的影响。鉴于首次RAI治疗时机的不确定性，本研究的目的是评估术后首次RAI治疗时机对DTC早期疗效的影响。

1 材料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析2011年11月至2016年2月我院收治的DTC患者473例。所有患者均在我院行TT手术和RAI治疗，病理确诊为DTC。RAI治疗必须低碘饮食至少2周以上，并且停止口服左甲状腺激素3~4周，直至促甲状腺激素超过30 μIU/mL。排除临床资料不全和首次RAI治疗后失访的患者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料与分组

所有患者均接受TT，术后均行RAI治疗，治疗剂量范围为50~200 mCi。首次RAI治疗后，收集患者以下数据：年龄、性别、手术日期、肿瘤直径、淋巴结转移情况、首次RAI治疗日期、RAI治疗前刺激性促甲状腺激素和刺激性甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平。计算出患者TT术后与首次RAI治疗中位时间间隔为3个月，并以此时间间隔进行分组：A组，间隔时间≤3个月；B组，间隔时间 > 3个月。

1.2.2 随访资料收集

根据美国联合癌症委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/国际癌症控制联盟TNM分期系统（第7版）对患者进行临床分期。根据美国甲状腺协会指南（2015年版）^[12]将患者由低至高进行复发危险度分层。首次RAI治疗后第3天开始促甲状腺激素抑制治疗并定期随访，通过监测血清学（如术后刺激性Tg和抑制性Tg水平变化、抗甲状腺球蛋白抗体水平）以及影像学检查（如颈部超声、诊断性全身显像、计算机断层扫描等）进行实时动态评估，以利于及时修订治疗和随诊方案。

1.2.3 疗效评估标准

首次RAI治疗1年后对患者进行临床疗效评估。“缓解”定义为没有肿瘤临床或影像学证据，刺激性Tg < 1 ng/mL^[13-14]或检测不到抑制性Tg（< 0.2 ng/mL）^{[8, 12, 15]}。“持续”定义为有肿瘤临床或影像学证据和（或）血清刺激性Tg≥1 ng/mL或抑制性Tg≥0.2 ng/mL。

1.3 统计学分析

所有数据均使用SPSS 20.0统计软件处理。近似正态分布的资料用x±s表示。分类变量以百分比表示。年龄的比较采用独立样本t检验，性别、病理类型的比较采用χ²检验，肿瘤直径、首次¹³¹I剂量、临床分期、复发危险度分层的比较采用Mann-Whitney U检验。单因素分析采用二分类logistic回归模型。将单因素分析中P < 0.1的因素纳入多因素回归分析，进一步探讨影响预后的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者一般资料

回顾性分析473例DTC患者的临床资料，排除缺少关键临床资料和首次RAI治疗后失访的患者，最后399例符合条件的DTC患者入选本研究。临床分期：Ⅰ期218例（54.6%），Ⅱ期9例（2.3%），Ⅲ期71例（17.8%），Ⅳa期69例（20.7%），Ⅳb期79例（19.8%），Ⅳc期13例（3.3%）。复发危险度分层：低危87例（21.8%），中危170例（42.6%），高危142例（35.6%）。RAI平均治疗剂量为（113.20 ± 38.72）mCi（范围50~200 mCi）。

2.2 2组患者临床特征的差异

根据患者TT术后与首次RAI治疗的时间间隔分组，A组199例，B组200例。2组患者的年龄、肿瘤大小、首次RAI剂量、性别、病理类型、TNM/AJCC分期、复发危险度分层均无统计学差异（P > 0.05）。比较2组患者首次RAI治疗1年后的转归情况，差异也无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

2.3 危险因素分析

首次RAI治疗1年后，根据临床状态，对399例患者进行单因素分析，结果显示，首次RAI治疗的时间与病情持续无关。年龄、男性、病理类型为滤泡状癌、临床分期为Ⅳb和Ⅳc期、危险度为中危和高危是病情持续的危险因素。另外，随肿瘤的直径增大，持续风险增加（表 2）。将上述因素纳入logistic多因素回归分析，结果表明，肿瘤直径、Ⅳc期、中危和高危是患者病情持续的独立危险因素（表 3）。

3 讨论

RAI治疗作为DTC术后重要的治疗手段之一，可降低DTC患者复发率及肿瘤相关死亡率，改善预后^[16]。术后首次RAI治疗的时机对疾病结局的影响仍存在争论，目前指南中亦未给出相关建议^{[12, 17-18]}。在我院，建议需要RAI治疗的患者在术后立即进行RAI治疗，但由于医疗设施有限，患者通常需要等待几周或几个月才能接受RAI治疗，这是导致RAI治疗延迟最主要的原因。在国外，有研究^{[10, 19]}表明除了有限的RAI治疗设备以外，种族、社会经济因素、各国治疗模式、严格的放射性物质管理制度都能导致RAI治疗的延误，这些因素与患者的生存率降低有关。

有研究^[10-11]表明，首次RAI治疗的时机不会影响总体生存率和无病生存率。然而，使用总体生存率评估DTC患者的临床结局并不充分或不适合，因为低中危DTC患者的5年死亡率仅为2%~3%，其中最常见的原因是远处转移。TSIRONA等^[9]对低危DTC患者术后RAI治疗时机进行相关研究，结果显示早期（≤4.7个月）或延期（> 4.7个月）接受RAI治疗的患者，长期疗效无差异（缓解率分别为88%和91.2%）。虽然该研究选择的对象和本研究有差异，但结论与本研究相似。而HIGASHI等^[10]在对198例高危DTC患者的研究中发现，TT术后首次行RAI治疗时间 > 180 d导致死亡风险增加4.22倍。该研究与本研究结果产生差异的原因可能有两方面：一是前者研究对象仅是伴远处转移的高危患者；二是前者59%（117/198）的患者术后首次接受RAI治疗的时间大于1年。本研究包含了全部危险分层的患者，延迟RAI治疗大于1年的患者仅占6.8%（27/399）。据文献^[11]报道，在美国临床实践中，DTC手术与首次RAI治疗时间间隔为3个月，国内暂无这方面数据报道。本研究中患者TT手术与首次RAI治疗的中位时间为3个月，所以使用该时间点分组合理且符合实际。

2015年美国甲状腺协会指南将首次RAI治疗后的临床反应情况纳入动态危险度评估标准，用于实时监测疾病转归情况，及时调整DTC风险分层及后续的随访和治疗方案。LI等^[20]利用该反应评估系统研究了235例DTC患者，表明RAI延迟3个月以上的患者发生不完全反应的风险比3个月内接受RAI治疗的患者高出3.771倍，但对于高危患者未予以评估。本研究中低危患者占21.8%，中危患者占42.6%，高危患者占35.6%，故能够很好的分析各危险度分层中患者的疗效。

本研究尚存在一些局限性。首先，由于本研究纳入的研究对象中仅有少数（17/399）患者发生远处转移，因此无法很好评估晚期患者的疗效；其次，由于随访时间有限，有待进一步随访观察以证明结论，期待进一步大样本长期研究对本研究的结论进行证实。

本研究证明了RAI的治疗时机并不是DTC早期疗效的主要决定因素，而首次RAI治疗时机取决于当地医疗资源的可用性。本研究中TT术后6个月内接受RAI治疗的患者占85%，提示在术后6个月内行RAI治疗可能对预后无明显影响。另外，本研究的多因素分析结果显示，DTC患者术后首次RAI治疗时机并不影响DTC患者早期的疗效，肿瘤直径、分期为Ⅳc期、危险度为中危和高危是影响患者疗效的独立危险因素。因此，可以减轻患者对延迟RAI治疗的担忧，临床医生可以根据患者的病情及当地医疗条件来决定首次RAI治疗的时间。