肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤^[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌的80%~85%，以肺腺癌最为常见^[2]。大部分NSCLC初治时已出现局部进展或远处转移，错过了最佳手术时间。尽管近年来针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的靶向治疗取得了飞速进展^[3]，但大多数的肺腺癌患者因缺少明确的治疗靶点，仍然接受以铂类为基础的化疗或放化疗，5年生存率约20%^[4]。研究^[5]发现，抗血管治疗与化疗的联合应用，能有效提高NSCLC患者的生存期。恩度是一种新型的重组人内皮抑素，能够抑制肿瘤血管形成，阻止肿瘤细胞的营养和氧气供应，从而抑制肿瘤生长^[6]。有报道^[7-8]称，恩度与化疗药物的联合应用，能提高多种类型肿瘤的治疗效果。培美曲塞属于多靶点抗叶酸药物，美国食品药品管理局已批准其可作为晚期非鳞癌患者一线治疗药物^[9]。本研究选取48例EGFR野生型肺腺癌中晚期患者，分组对比分析恩度联合培美曲塞+顺铂方案与单纯培美曲塞+顺铂方案治疗的效果差异。

1 材料与方法 1.1 一般资料

选择我院从2015年8月到2016年12月收治的48例晚期肺腺癌初治患者，纳入标准：（1）病理结果确诊为肺腺癌，且EGFR基因检测结果为野生型；（2）临床TNM分期为ⅢB期或Ⅳ期；（3）均有CT可测量病灶；（4）预计生存期≥3个月；（5）无严重心肺系统疾病；（6）Karnofsky（KPS）评分≥70分；（7）血常规、肝肾功能、心电图和心脏彩超检查无明显异常。排除标准：（1）血常规或心电图检查异常；（2）严重心、肺功能障碍；（3）严重肝肾功能或骨髓造血功能异常；（4）重度感染；（5）脑转移；（6）最近1个月内接受过放疗、化疗或手术治疗。采用数字随机法将患者分为2组，其中，观察组男14例，女10例，平均年龄（54.2±2.5）岁，TNM分期ⅢB期15例，Ⅳ期9例，其中咯血患者4例。对照组男17例，女7例，平均年龄（58.1±2.1）岁，ⅢB期13例，Ⅳ期11例，其中咯血患者5例。2组患者性别、年龄、临床分期均无统计学差异（P > 0.05）。

1.2 治疗方法

2组患者均给予培美曲塞+顺铂方案化疗：培美曲塞（普来乐，0.2 g/支，江苏豪森药业集团有限公司）500 mg/m²，d1，顺铂（10 mg/支，齐鲁制药有限公司）75 mg/m²，分成3~4 d给药。2组患者治疗开始前每日口服叶酸400 mg，每次应用培美曲塞前1 d、当天和后1 d日2次分别口服地塞米松片4 mg，每3个周期给予维生素B12 1 mg肌肉注射。观察组在化疗基础上联合应用恩度（15 mg/支，山东先声麦得津生物制药有限公司）。恩度给药方案：化疗前行生理盐水126 mL+恩度90 mg持续72 h泵入，化疗结束后行生理盐水168 mL+恩度120 mg持续96 h泵入。2组患者治疗周期均为21 d，治疗4个周期后复查CT，评价疗效及不良反应。

1.3 评价标准

参照RECIST1.1标准^[10]评价疗效，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定（stabilization of disease，SD）以及进展（progressive disease，PD）。以CR+PR计算有效率（response rate，RR），以CR+PR+SD计算治疗临床获益率（clinical benefit rate，CBR）。化疗期间及化疗结束后每周监测血常规、肝肾功及心电图变化，并记录患者整个治疗过程中的不良反应，包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常、心脏毒性、脱发和大咯血。依照按WHO抗癌药物不良反应评价标准评价化疗不良反应，分为：0级（无），Ⅰ级（轻度），Ⅱ级（中度），Ⅲ级（重度），Ⅳ级（威胁生命）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，数据比较采用χ²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组疗效对比

治疗4个周期后，复查CT，评估治疗效果，观察组CR 0例、PR 14例、SD 5例、PD 5例，RR为58.3%，CBR为79.2%；对照组CR 0例、PR 7例、SD 5例、PD 12例，RR为29.2%，CBR为50%，观察组RR及CBR均高于对照组（P < 0.05）。

2.2 2组不良反应对比

2组患者治疗期间分别记录不良反应发生例数，观察组发生胃肠道反应9例（37.5%），骨髓抑制6例（20.8%），肝肾功异常3例（12.5%），心脏毒性1例（4.2%），脱发4例（16.7%），无大咯血病例；对照组胃肠道反应7例（29.2%），骨髓抑制7例（29.2%），肝肾功异常2例（8.3%），心脏毒性0例（0%），脱发5例（20.8%），无大咯血病例。2组不良反应发生率无统计学差异（P > 0.05），见表 1。

2.3 2组患者1年生存率差异

至随访截止共1年时间，观察组有2例死亡，生存率为91.7%；对照组有8例死亡，生存率为66.7%，2组患者生存率有统计学差异（P < 0.05）。然而2组患者的长期生存数据还未完全获得，有待日后补充。

3 讨论

随着NSCLC的治疗进入分子时代，EGFR-TKI能够为EGFR突变的晚期肺腺癌患者带来超过2年的总生存^[11]，而EGFR野生型的患者则主要接受以化疗为主的综合治疗。本研究化疗所采用的培美曲塞，可干扰细胞中核苷酸合成及叶酸代谢过程，抑制肿瘤细胞DNA复制，达到抗肿瘤作用^[12]。然而，单纯化疗对于晚期肺腺癌的治疗效果有限。研究^[5]发现，抗血管治疗和化疗的联合应用能有效延长肿瘤患者生存期。恩度是我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素，具有抗血管生成的作用^[13]。恩度与化疗联合应用，能提高中晚期NSCLC的疗效^[14]。本研究发现，与培美曲塞+顺铂相比，恩度与化疗联合应用能显著提高RR及CBR，提高患者1年生存率，有统计学差异（P < 0.05），证明恩度能与化疗起到协同抗肿瘤作用，提高EGFR野生型肺腺癌治疗有效率。恩度通过抑制新生血管内皮细胞迁移并促进其凋亡，抑制肿瘤血管的生成，从而与化疗起到协同作用^[6]。此外，恩度还可以通过正常化肿瘤微环境，促进血管周围毛细胞和支持细胞增值，增加血管营养供应，促进肿瘤细胞化疗敏感性^[15-16]，同时选择性的针对组织中活跃的内皮细胞引起轻微不良反应，降低肿瘤细胞的抗药性，最终达到与其他的分子治疗或化疗协同抗肿瘤作用^[17]。本研究首次证明了恩度联合培美曲塞+顺铂方案治疗中晚期EGFR野生型肺腺癌，较培美曲塞+顺铂方案，恩度联合化疗能提高RR及1年生存率。

尽管一些临床研究发现恩度可能引起心功能减低以及其他不常见的不良反应，但恩度与细胞毒性药物联合应用却并没有增加不良反应的发生率^[14]。本研究证明，与对照组相比，恩度与化疗联合应用在骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性等不良反应的发生率上未见明显差异（P > 0.05）。事实上，恩度是通过与高增值的核仁素（一种血管内皮细胞受体）有效结合抑制肿瘤生长，所以并不增加化疗的不良反应^[18]。尽管恩度存在血液学毒性，临床资料显示发生Ⅰ~Ⅱ级出血的概率仅0.61%，没有出现过Ⅲ~Ⅳ级的出血^[19]。贝伐单抗也是临床常用的抗血管药物，报道^[20]称贝伐单抗与培美曲塞+铂类方案治疗晚期非小细胞肺癌的出血率明显高于培美曲塞+铂类方案组。本研究中，2组患者治疗前分别存在4例与5例咯血患者，但治疗过程中未观察到大咯血或其他部位出血患者，提示恩度的安全性高于贝伐单抗。

综上所述，本研究发现恩度联合培美曲塞+顺铂治疗中晚期EGFR野生型肺腺癌，不仅能够提高临床疗效及生存率，也不会增加患者的不良反应。