先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由基因缺陷所致肾上腺皮质类固醇激素合成酶中某种或数种酶先天性活性缺乏引起的一组常染色体隐性遗传性疾病。CAH种类繁多，其中17α-羟化酶缺陷症（17α-hydroxylase deficiency，17α-OHD）类型相对少见，约占1%。2012年我院收治了1例17α-OHD患者，现将其诊治情况报道如下：

1 临床资料

患者，女，16岁，辽宁省人。2012年11月21日以“月经至今未来潮”为主诉入院就诊。患者自诉至青春期时仍无月经来潮，父母非近亲婚配。测血压最高150/95 mmHg，伴有低钾血症。患者平素常自觉乏力、手脚麻木，休息数分钟后可自行缓解。5~6岁时曾间断出现手指、脚趾、口周及舌尖麻木，未在意。10岁时曾患脑炎，伴有右侧肢体活动不灵及血钾较低，于中国医科大学附属盛京医院治疗好转后出院。

1.1 体格检查

患者身高157 cm，体质量43 kg，指间距155 cm，上部量72 cm，下部量85 cm。无胡须生长，无毳毛增多，前额发际无退缩，无满月脸及多血质面容，齿龈有轻度色素沉着，未见喉结，颈部无假性黑棘皮，无腋毛生长，无颈蹼及肘外翻。双乳腺Tanner1期（图 1），无溢乳。掌纹未见色素沉着，下腹部及大腿内外侧未见紫纹，双下肢无浮肿，阴毛Tanner1期（图 2），外阴呈女性分布，无阴蒂肥大。手指、脚趾无畸形。四肢肌力Ⅴ级。双上肢血压均为140/90 mmHg，心率85次/min，未闻及病理性杂音。

1.2 实验室及影像学检查

血钾3.28mmol/L（参考值：3.5~5.5 mmol/L），雄烯二酮 < 1.05 nmol/L，脱氢表雄酮 < 0.41 mmol/L，卵泡刺激素83.30 mIU/mL（参考值：2.8~11.3 mIU/mL），促黄体生成素34.80 mIU/mL（参考值：1.1~11.6 mIU/mL），泌乳素267 mIU/L（参考值：40~530 mIU/L），孕酮44.20 nmol/L（参考值：0.64~3.60 nmol/L），雌二醇75.60 pmol/L（参考值：73.4~587.0 pmol/L），睾酮 < 0.69 nmol/L。醛固酮（aldosterone，ALd）卧立位实验：卧位ALd 0.09 ng/mL（参考值：0.06~0.17 ng/mL），血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）0.1 ng/mL（参考值：0.50~0.79 ng/mL），血管紧张素Ⅱ（angiotensin-Ⅱ，AT-Ⅱ）32.0 ng/mL（参考值：28.2~52.3 ng/mL），立位ALd 0.13 ng/mL（参考值：0.07~0.30 ng/mL），PRA 0.08 ng/mL（参考值：0.93~6.56 ng/mL），AT-Ⅱ 32.0 ng/mL（参考值：55.3~115.3 ng/mL）。促肾上腺皮质激素-皮质醇（adrenocorticotropic hormone-cortisol，ACTH-COR）节律如下，ACTH 8：00为81.34 pg/mL，15：00为39.82 pg/mL，24：00为22.97 pg/mL（参考值：7.2~63.3 pg/mL）；COR 8：00为31.9 nmol/L，15：00为73.38 nmol/L，24：00为14.61 nmol/L（参考值：上午64~327 nmol/L，下午171~536 nmol/L）。甲功化验结果：FT3略升高，FT4、TSH均正常。

肾上腺增强CT显示左肾上腺略增粗。妇科超声检查显示，子宫内膜显示不清，双侧卵巢内均未见卵泡，子宫发育不良。腕关节平片显示，骨骼发育延迟，骨化中心7枚骨化核，骨龄9岁。染色体分析：46，XX，inv（9）（p11q13）。垂体磁共振检查发现疑似垂体增生，右侧大脑中动脉狭窄。颅脑磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）检查发现，双侧大脑动脉改变，提示烟雾病。

1.3 基因检测

在CYP17A1基因编码区，检出c.287G > T杂合突变（R96L）突变及c.1117delC杂合突变（表 1）。经Mutation taster软件预测为有害突变，但尚未发现有相关的文献报道。

1.4 诊断

CAH（17α-OHD）；烟雾病可能性大。

1.5 治疗方案

给予醋酸泼尼松早2.5 mg、晚2.5 mg口服，钙尔奇D 600 mg/d口服。住院期间补钾后血钾升至正常，由于患者血压高，给予硝苯地平片口服（10 mg，2次/d），具体治疗情况见表 2。

1.6 随访

患者于2012年12月11日出院，出院后在门诊进行随访，血钾水平正常，血压较前有所下降，波动于105~125/60~80 mmHg（表 3）。因患者患有烟雾病，脑出血及脑梗死风险大，因此建议其至神经外科行手术治疗。

2 讨论

CAH是一种罕见的常染色体隐性遗传的内分泌疾病。由于与皮质类固醇合成有关的酶活性先天缺乏，皮质醇的合成被部分或完全阻断^[1]，从而增加了下丘脑-垂体中促肾上腺皮质激素释放激素-促肾上腺皮质激素的代偿性分泌，并导致肾上腺皮质增生、雄激素和一些中间代谢产物增加^[2-3]。CAH种类繁多，新生儿疾病的发病率从1:10 000到1:20 000，具有明显的种族差异，女性多于男性。本例CAH属于17α-OHD，相对罕见，约占CAH的1% ^[4]。

编码17α-羟化酶的基因CYP17A1位于人类常染色体10q24225，编码508个氨基酸的蛋白，即17α-羟化酶/17，20-碳链裂解酶，该酶兼有17α-羟化酶和17，20-裂解酶2种活性，前者催化孕烯醇酮和孕酮转变为17α-羟孕烯醇酮和17α-羟孕酮，后者使17，20位碳链裂解，形成雌激素的前体，即脱氢表雄酮和雄烯二酮；在肾上腺和生殖腺中表达^[5]。

本例患者检测出CYP17A1基因的c.287G > T杂合突变（R96L）突变及c.1117delC杂合突变，属于临床意义未明突变，分别导致了由精氨酸（碱性氨基酸）转变为亮氨酸（非极性氨基酸）和蛋白长度的缩短和序列的改变，由509AA缩短至418AA，且372~418AA序列发生改变。经SIFT、polyphen-2、mutation taster软件预测均为有害突变，但在dbSNP、千人基因组、hapmap数据库中均无频率，文献中也无R96L突变位点的相关报道。先天性肾上腺皮质增生还存在其他的致病基因，而本次检测只包含 CYP11B1，CYP11B2，CYP17A1，CYP21A2基因，不排除其他基因存在致病位点的可能性。这种突变可能导致患者的17α-羟化酶合成缺乏和活性下降，17-羟孕烯醇酮及17-羟孕酮合成受阻，脱氧皮质醇及雄烯二酮水平下降，导致糖皮质激素及性激素缺乏；同时，17-羟孕烯醇酮及17-羟孕酮的前体相应增多，具有盐皮质激素作用的去氧皮质酮产生增多，使PRA和ALD的生成也受到抑制^[6]，主要表现为疲劳、厌食、恶心、呕吐、皮肤及黏膜色素沉着、低血钾、血ACTH升高和不同程度高血压。男性患儿（46，XY）可表现为女性化，外生殖器为女性或部分男性，无子宫和输卵管，隐睾，睾丸可位于腹股沟或腹腔，骨龄落后。女性患者（46，XX）以性发育不成熟、原发闭经、腋毛、阴毛缺乏、阴部年轻、体型高大、骨龄下降为特征。少数患儿性发育可正常。

绝大多数CAH患者都需要糖皮质激素治疗，但在使用中应注意剂量，在保持患者的正常生长发育和生活质量的同时，又应避免医源性类库欣综合征的出现。对于未成年患者以氢化可的松治疗为首选，也可选用强的松，成年患者首选地塞米松。因为此类患者不能合成足够的性激素，所以其性发育并不能在单纯糖皮质激素治疗后恢复正常，绝大多数患者还可选择性激素及手术治疗。应根据染色体的性别、性腺的性别、外生殖器的分化、发育等进行鉴别。染色体为46，XX的患者，在16~18岁开始可给雌激素和孕激素给予人工循环治疗。染色体为46，XY的患者可以预防性切除隐睾，按社会性别及个人选择，决定是否补充雌激素治疗。本例患者未成年，选择给予醋酸泼尼松（强的松）早、晚各口服2.5 mg。待烟雾病得到有效治疗后，还应给予患者人工月经治疗。