淀粉样变是由异常折叠的前体蛋白构成的不溶性纤维蛋白在细胞外基质中沉积的一组综合征。这种β折叠异构而成的纤维样物质称为淀粉样蛋白，不可溶且不被蛋白酶水解，电镜下观察为直径7~10 nm的无分支结构^[1]。淀粉样变累及多种器官，包括心脏、肾脏、肺、软组织、胃肠道以及自主神经系统，是一种全身性疾病。心脏淀粉样变是淀粉样蛋白沉积在心脏引起的疾病，临床表现为限制性心肌病或难治性心力衰竭^[2]。近年来，国内外学者对心脏淀粉样变进行了深入研究，取得了丰硕的成果。本文就心脏淀粉样变近年来在发病机制、临床诊断以及治疗等方面的研究进展做一综述。

1 分型特点

心脏淀粉样变主要分2种，轻链免疫球蛋白型(immunoglobulin light chain amyloidosis，AL)和甲状腺素运载蛋白型(transthyretin amyloidosis，ATTR)，其中ATTR型又分为野生型与突变型。其他累及心脏的类型还包括淀粉样蛋白A型、载脂蛋白AI型、重链型和心房钠尿肽型^[3]。对于淀粉样变患者，心脏受累是常见致死原因，早期诊断心脏淀粉样变对临床治疗具有重要意义。AL型比ATTR型病程恶化更迅速，出现心力衰竭而未治疗者的中期生存时间小于6个月^[4]。

2 流行病学

淀粉样变相关的流行病学研究较少，美国在1992年进行了最早的研究，AL型淀粉样变的发病率为3~5例/百万人口。英国国家淀粉样变研究中心的数据显示，在1987至2012年收集的5 100例患者中，68%为AL型，ATTR型中野生型为3.2%，突变型为6.6%^[1]。在美国每年约有3 000例新诊断的AL型淀粉样变，其中30%~50%心脏受累。另有尸检结果显示，80岁以上老年人中超过1/4的心肌组织中可见淀粉样蛋白沉积^[5]。

3 病理生理与临床表现

AL型和ATTR型淀粉样变中淀粉样蛋白纤维在心肌内弥漫性沉积，导致室壁増厚，常表现为非对称性室间隔型肥厚。AL型中主要为心内膜下弥漫性沉积，而ATTR型中尤其是野生型中通常为片块状透壁性沉积^[6-7]。淀粉样蛋白常沉积在细胞外间质中，包绕心肌细胞，而一些也沉积于心肌内细小的冠状动脉壁中^[1-2]。除了淀粉样蛋白浸润损伤心脏，轻链蛋白可能具有细胞毒性^[8]。

心脏淀粉样变初始的临床症状缺少特异性，淀粉样蛋白的沉积仅会引起心肌逐渐增厚。心脏充盈能力受损，而射血分数相对保留一段时间，患者常被误诊为肥厚型心肌病。AL型患者可见舌体肥大，眶周紫癜，呈现“巨舌”、“熊猫眼”表现，最常见的死因是慢性难治性心力衰竭或心源性猝死。

4 诊断 4.1 心电图

心脏淀粉样变的特征性表现为超声心动图证实左心室壁肥厚合并心电图低电压。约50%的AL型患者可能出现假梗死波形，室内传导阻滞和束支传导阻滞也十分普遍，尤以ATTR型淀粉样变的患者多见。AL型常见肢导联QRS波群振幅小于0.5 mV，胸导联小于1.0 mV，T波低平或倒置^{[2-3, 9]}。

4.2 影像学

4.2.1 超声心动图

超声心动图是评估心脏淀粉样变最常用的影像学方法。超声心动图可见心肌闪烁样颗粒样回声、对称性双心室壁增厚(心室壁厚度 > 12 mm，通常≥15 mm)。舒张功能受损，表现为严重限制性心肌病者跨二尖瓣瓣环A峰减低甚至消失^[10]。淀粉样蛋白浸润导致瓣膜回声增强及瓣膜返流，患者通常可见弥漫少量心包积液。

不同于早期受损的左心室舒张功能，左心室收缩功能通常保留直至病程晚期，表现为射血分数保留。然而左心室的变形性常常受损，体现为早期整体纵向应变降低。SALINARO等^[11]认为，比起心肌厚度和射血分数，长轴应变能够更好地判断早期心脏受累的情况。VITARELLI等^[12]利用三维斑点技术评估双心室应变，发现右心室基底段应变显著减低，而右心室心尖段的应变保留不如左心室显著。

NEMES等^[13]通过三维斑点追踪技术对右心房的变形性进行分析，发现AL型患者右心房容量增加，应变及收缩功能减低，右心房功能受损。ARVIDSSON等^[14]通过比较ATTR型心脏淀粉样变与肥厚型心肌病患者的右心室结构与功能，发现右心室心尖的应变率最高，从基底段到心尖段应变逐渐增加，肥厚型心肌病与之相反。AMANO等^[15]发现，AL型患者心室舒张壁应变可能是一个重要的预后因素，其值降低者1年生存率低，且左心室容积缩小和进行性舒张功能障碍的患者预后显著较差。

4.2.2 心脏磁共振与放射性核素显像

除了超声心动图，心脏磁共振与放射性核素显像也是协助诊断心脏淀粉样变的重要影像学手段。心脏磁共振钆延迟增强对浸润心肌的评估十分理想。弥漫性心内膜下钆延迟增强常伴有临床上心力衰竭，是一项心脏淀粉样变的特异性检查。此外钆延迟增强是AL型患者死亡率的一项独立预测因子，具有很重要的预后价值^[16]。与钆延迟增强相比，纵向弛豫时间定量能够早期评估心脏受累情况，肥厚型心肌病患者与健康对照者比较，原始T1时间在淀粉样变患者中显著延长。心脏磁共振可直接量化心肌细胞外容积，有研究^[17]表明，心肌细胞外容积可能作为一项评估心肌淀粉样蛋白沉积负担的标志物。MARTINEZ-NAHARRO等^[18]研究了263例ATTR型患者，发现心肌细胞外容积与淀粉样蛋白沉积密切相关，且是该队列患者生存的独立预测指标。

锝焦磷酸盐注射液骨扫描法常被用于定量诊断心肌梗死。研究^[19]发现，ATTR型患者与AL型患者相比，心肌放射性核素摄入量更大。2016年GILLMORE等^[20]的一项多中心研究结果显示，应用^99mTc-DPD骨扫描对于ATTR型淀粉样变的诊断阳性率接近100%。此外，越来越多的证据表明，正电子发射型断层显像中的¹⁸F和Pittsburgh B化合物对心脏淀粉样变的诊断具有特异性，尤其是AL型^[21]。

4.3 实验室检查

心脏生物标志物对心脏淀粉样变的诊断十分重要。经常使用的指标包括肌钙蛋白T (TnT)、肌钙蛋白Ⅰ (TnⅠ)以及氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。TnT和TnⅠ能够敏感评价心肌受累的情况，研究^[22]发现，高敏感TnT是一项诊断心脏淀粉样变的特异性指标，且可与NT-proBNP一同用作评价心脏淀粉样变预后的指标。

游离血清轻链蛋白分析能够测量血清中游离κ和λ轻链的浓度以及二者比值，可诊断AL型心脏淀粉样变。AL型κ和λ轻链比值异常，比值< 0.26提示为λ型，比值> 1.65提示为κ型^{[20, 23]}。ATTR型患者确诊需要基因检测，以辨认是野生型还是突变型。甲状腺素运载蛋白(transthyretin，TTR)基因中有超过100种点突变会导致家族性淀粉样变疾病，常见的突变包括Val30Met、Thr60Ala和Val122Ile，其中Val122Ile对心脏影响最大，常见于非洲裔和非裔美国人^{[1, 4, 9]}。

4.4 组织活检

目前组织活检依然是淀粉样变诊断的金标准，刚果红是特异性染色方法^[24]。可活检的组织有很多种，包括脂肪、心肌、骨髓、肾、舌、直肠等。心内膜下心肌活检的敏感度几乎高达100%，操作时有1%的危险率导致右心室穿孔、心包填塞。若为AL型，鉴定前体蛋白十分重要，其鉴定可利用生物组化、电镜观察或光谱测定法等。心外组织活检阳性加上其他无创性心脏检查结果符合，即可确定心脏淀粉样变。

5 治疗 5.1 心力衰竭的治疗

对心脏淀粉样变造成的心力衰竭需要处理限制性心肌病造成的症状，治疗方案常源于经验或小样本的队列研究。应用利尿剂非常重要，通常使用袢利尿剂结合盐皮质激素受体拮抗剂。标准的心肌病治疗方法常会导致心脏淀粉样变患者出现低血压、疲劳的症状，因而限制了这种治疗方法的应用。然而一些患者可以耐受低剂量的β受体阻滞剂，原因可能是β受体阻滞剂控制了房颤^[2-4]。

血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂同样经常在淀粉样变患者中引起直立性低血压，尤其是在AL型患者中^[25]。淀粉样变患者中房颤十分常见，因此控制心率在治疗中十分重要。β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂在淀粉样变患者中效果很差，药物与淀粉样蛋白结合产生毒性，加重对心肌的毒害作用，导致心力衰竭进一步恶化^[19]。淀粉样变患者植入起搏器后的死亡率居高不下，死因主要是出现无脉电活动。因此，起搏器植入并不会降低心脏淀粉样变的死亡率，在治疗中并不建议常规使用^[26]。

5.2 AL型的治疗

除了整体针对心力衰竭的治疗方案，不同类型的心脏淀粉样变也有其各自不同的治疗方法。AL型淀粉样变治疗的关键是使轻链蛋白的浓度正常化，并且消除血中异常的单克隆蛋白。烷化剂马法兰和蛋白酶抑制剂硼替佐米是目前化疗的一线药物。研究^[5]显示，硼替佐米可增加AL型有症状的心力衰竭患者存活率。另一种方法是在自体干细胞移植后大剂量应用马法兰，有研究认为可有效延长生存时间。随机对照试验发现，该方法移植相关死亡率较高，大大降低了该方法的生存期优势^{[2, 27]}。新型抗浆细胞治疗法包括二代口服蛋白酶抑制剂艾莎佐米、多发性骨髓瘤相关药物、抗浆细胞抗体达雷木单抗等。靶向错误折叠的淀粉样蛋白的抗体输注也是一种治疗方法。研究^[28]显示，单克隆抗体NEOD001可靶向结合沉积的蛋白样纤维。一项靶向针对血清淀粉样蛋白P的抗体与血清淀粉样蛋白P结合剂共同注射，可以减少淀粉样蛋白的沉积，目前需要更大型的研究进一步证实^[29]。

5.3 ATTR型的治疗

ATTR型淀粉样变的治疗方法包括器官移植以及TTR稳定、抑制或阻断法。大部分进行原位肝移植的患者为Val30Met突变型，但有研究^[30]发现，原位肝移植将导致患者心脏功能恶化，并发多发神经病，因此该方法受到限制。一些研究^[30]证明小分子TTR稳定剂具有一定效果，可延缓疾病的进程。KATO等^[30]的病例报道显示，ATTR野生型患者在使用氯苯唑酸后整体心功能改善。针对TTR表达的TTR抑制剂小干涉RNA，通过降解mRNA从而抑制其表达。SUHR等^[31]发现，小干涉RNA patisiran对家族性淀粉样变多发神经病有很好的疗效，但会增加心脏淀粉样变的死亡率。TTR阻断剂目前还处于动物实验阶段，但其能阻断淀粉样蛋白聚集的作用值得肯定，未来还需大规模的临床试验来证实其治疗作用^[4]。

6 总结与展望

超声心动图是评估心脏淀粉样变最常用的影像学手段，能够较为敏感地早期提示疾病发生，评估心功能变化。心脏磁共振与放射性核素显像可以较好地评估淀粉样蛋白浸润心肌的程度。针对淀粉样变治疗的研究也从未停歇，研究人员不断对各种新治疗方法进行临床试验，有望应用于临床，使得淀粉样变这种预后极差的疾病有了缓解、甚至治愈的希望。