慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见病，40岁以上人群发病率达13.7%^[1-2]，与肿瘤、心脑血管疾病等共同构成我国最重要的慢性疾病。COPD在临床症状和体征、疾病发展、治疗效果及预后等方面存在很大的异质性，依据不同的临床表现、影像学及病理生理学特点，COPD被分为多种表型^[3]，其中频繁急性加重表型预后最差。频繁急性加重可加速肺功能的下降，造成运动耐力及生活质量的下降，增加住院和死亡风险，对社会造成沉重的经济负担。本研究针对频繁急性加重表型的COPD患者，通过临床症状评分和肺功能评估，探讨与其相关的临床特征及危险因素，以期指导临床上这类表型患者的早期识别和干预，改善预后。

1 材料与方法 1.1 研究对象

2015年1月至2016年12月通过电话邀请我院呼吸内科资料库中稳定期COPD患者进行回访。纳入标准：符合COPD诊断标准^[1]；近6周内无急性加重，目前处在稳定期；签署知情同意书。排除标准：近6周内合并有下呼吸道感染；有支气管哮喘、肺癌、肺结核、支气管扩张症、心功能不全者；不能配合肺功能检查者。

依据急性加重情况，即每年≥2次的呼吸道症状较基线症状加重而导致患者需使用全身皮质激素和(或)抗生素至少3 d (中度急性加重)或≥2次因COPD急性加重而需住院(重度急性加重)，将纳入的COPD患者分为频繁急性加重组和非频繁急性加重组^[4]。

1.2 研究方法

集中统一培训3位问诊医生关于临床症状评分量表的问诊方法、评分标准、问诊技巧，相互模拟问诊，定期总结问诊过程中遇见的问题，统一评判标准，以减少问诊医生对临床症状评分的影响。临床症状评分量表的内容包括咳嗽、咳痰、咳痰量、静息时气短、夜间气短、胸闷、喘息、乏力、睡眠受影响程度、抑郁或焦虑等。评分范围为0~5分，0分为完全无症状，5分为症状最严重，依据目前稳定期情况进行评分。患者签署知情同意书后，由经过统一培训、固定的医生进行问诊，收集患者的一般信息，包括年龄、身高、体质量、籍贯、吸烟及戒烟情况、烟草暴露情况、学历，以及过去1年的急性加重情况(包括急性加重次数和住院史)和临床症状评分等。

1.3 肺通气功能及支气管舒张试验检查

采用德国Jaeger公司生产的肺功能仪进行肺通气功能测定，每日均用3 L定标筒定标。由固定的有10年以上工作经验的技师严格按照肺通气指南进行测试^[5]，肺通气功能完成后，进行支气管舒张试验。获取支气管舒张试验后的第1秒用力肺活量(forced expiratory volume in one second，FEV1)、FEV1占用力肺活量(forced vital capacity，FVC)的比值、FEV1改变值(ΔFEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1% predicted)等数值。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，采用t检验进行比较，计数资料以例数(%)表示，采用χ²检验进行比较。危险因素评估首先行单因素logistic回归分析，对单因素分析有统计学意义的因素进行逐步向前法的多因素logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组患者一般资料的比较

COPD资料库中共有患者260例，符合入选标准的患者共167例，应邀回访共122例，其中频繁急性加重组66例，非频繁急性加重组56例。2组比较，年龄、男性比例、体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟情况、吸烟指数、受教育程度等的差异无统计学意义(P > 0.05)，COPD分级、舒张后FEV1、FEV1%prd、FEV1/FVC等指标的差异也无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。

2.2 2组患者症状评分的比较

本研究采用临床症状评分形式(0~5)对患者当前稳定期临床症状进行评估。结果显示，气短(静息时、活动时、夜间)、喘息、乏力、睡眠质量等评分，频繁急性加重组显著高于非频繁急性加重组(P < 0.05)；咳嗽、咳痰、痰量、抑郁或焦虑的自我评分，2组比较均无统计学差异(P > 0.05)。见表 2。

2.3 频繁急性加重危险因素的单因素分析

频繁急性加重危险因素的单因素logistic回归分析显示，性别(以男性为参照)、BMI、吸烟等一般情况对频繁急性加重无明显影响，症状评分包括咳嗽、咳痰、痰量、抑郁或焦虑评分对频繁加重亦无明显影响，但气短(静息时、活动时、夜间)、喘息、乏力、睡眠质量评分为COPD急性加重的危险因素，症状评分越高，急性加重的风险越高(均OR > 1，P < 0.05)。肺功能指标分析显示，舒张后的FEV1、FEV1%prd及FEV1/FVC对频繁急性加重无影响(P > 0.05)。见表 3。

2.4 频繁急性加重危险因素的多因素分析

将单因素logistic回归分析中提示为COPD频繁急性加重危险因素的指标，采用逐步向前方法，进行多因素logistic回归分析。结果显示，乏力评分增高(OR =1.531，95%CI：1.161~2.017，P = 0.003)为频繁急性加重的独立危险因素。

3 讨论

COPD存在明显的异质性，无论症状和气流受阻的程度如何，总有部分患者易于急性加重，近年来这类人群被归为频繁急性加重表型^{[4, 6]}。COPD的临床病程通常是稳定期与急性加重期交替发生，急性加重期以症状恶化为特征，增加COPD病死率、造成极差的预后^[7]。近年来针对频繁急性加重表型COPD患者的临床特点及危险因素分析的研究逐渐增多，但结论不尽相同。

本研究结果显示，COPD患者的部分临床症状评分如咳嗽、咳痰、痰量等与频繁急性加重无显著相关性，而气短(静息时、活动时、夜间)、喘息、乏力、睡眠质量等症状评分增高均为频繁急性加重的危险因素，其中乏力评分增高为COPD频繁急性加重的独立危险因素。COPD患者中，相比常见症状如咳嗽、咳痰、气短等，乏力极易被忽视。研究显示，乏力存在于约50%~70%的COPD患者中^[8]，对患者的影响仅次于气短^[9]。乏力能促进COPD病程的进展，与运动功能下降和日常活动受限呈显著相关，同时乏力评分高可预测COPD患者高住院风险^[10]，频繁急性加重与乏力症状的加重呈显著相关(r = -0.27，P = 0.005) ^[11]。有研究^[12]调查了COPD患者经历急性加重后的感受，除了气短症状加重外，最明显的感受是精神不振、无力感，这可能与感染、气短增加机体耗能，体能消耗后不能完全恢复有关。本研究发现，睡眠质量差对COPD急性加重的影响可能与此有关。目前关于COPD患者产生乏力症状的病理生理机制原因尚不明确，少数研究^[9]表明可能与体内炎性因子水平升高有关。

本研究结果显示，气短症状评分增高为COPD频繁急性加重的危险因素，与多数研究^[13]结果一致。改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表(modified medical research council，mMRC)评分作为评估COPD气短及运动耐力的重要工具，不乏临床研究应用其来探讨气短与COPD急性加重的相关性。英国一项9 219例COPD人群调查^[14]显示：mMRC 4分为COPD频繁急性加重的独立危险因素(OR =4.37，95%CI：2.64~7.23)。日本一项COPD研究^[15]显示，mMRC≥3为COPD频繁急性加重和重度急性加重的独立危险因素，高mMRC评分预示着COPD患者急性加重及住院可能。我国的一项COPD研究^[16]亦证实，mMRC评分与COPD的频繁急性加重及重度急性加重呈独立正相关。

喘息症状评分增高为COPD频繁急性加重的非独立危险因素，此结果与LE ROUZIC等^[6]的研究结果一致，该研究显示，与无喘息症状的COPD患者相比，合并喘息症状的COPD患者发生频繁急性加重的风险升高(OR =1.64，95%CI：1.05~2.54，P = 0.03)，这可能与部分COPD与哮喘重叠综合征患者被单一诊断为COPD，导致初始治疗不当而出现反复加重有关。肺功能指标对于频繁急性加重的意义，目前的研究结论不尽相同。本研究结果显示，肺功能指标均非COPD频繁急性加重的危险因素。有研究^[7]显示，低FEV1能促使COPD急性加重，而急性加重能造成肺功能进一步下降，形成恶性循环。但亦有研究持不同意见，CAPOZZOLO等^[13]的研究显示，低吸气量及高残气量与肺总量比值为COPD频繁急性加重的独立危险因素，而FEV1不是。

目前研究^{[4, 14, 16]}发现，COPD频繁急性加重的主要危险因素包括低FEV1、既往频繁急性加重史、生活质量差、高mMRC、心血管系统合并症、慢性支气管炎、白细胞升高、胃食管反流等。而临床症状对COPD频繁急性加重影响的研究相对较少。作为能适时、直观及易获得的临床症状，如可预示COPD急性加重风险，将对COPD患者的自我管理提供极大的帮助。目前公认的临床症状评分量表有圣乔治问卷、COPD评估测试评分等，本研究的量表结合圣乔治问卷及COPD评估测试评分的优点，以易于被中国患者接受的方式问卷，量化临床症状评分，临床实际应用相对方便简洁。本研究选取了我院呼吸科COPD资料库中患者进行调查研究，这类人群既往明确诊断COPD，定期呼吸门诊随诊，经过多次宣教，对COPD认识深刻，依从性良好，对于问卷内容能深刻理解，并能准确评估自身目前情况。本研究选取这部分人群作为研究对象，可减少主观因素对研究结果的影响。本研究的局限性在于研究样本量偏少，且为非前瞻性研究，频繁急性加重与否依据患者自述的病史，可能会有一定的误判。

综上所述，临床症状中乏力、气短、喘息症状评分增高均为COPD频繁急性加重的危险因素，其中乏力评分增高为COPD频繁急性加重的独立危险因素，对于乏力明显的COPD患者需予早期干预。