人乳头瘤病毒（human papilloma virus, HPV）感染与多种疾病相关^[1-2]，而使用HPV疫苗是针对HPV感染、尖锐湿疣和宫颈癌防护的一项有效策略^[3]。2020年8月，世界卫生大会通过决议，要经由实施一项战略来消除宫颈癌^[4]。2020年11月，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布《启动加速消除宫颈癌全球战略》，提到该战略设定的目标和指标包括到2030年能够使人乳头瘤病毒疫苗在所有国家接种覆盖率达到90%^[4]，HPV疫苗从而引起了众多的关注。而对HPV疫苗相关的文献进行分析，可以了解目前HPV疫苗的研究热点，并推测今后的研究趋势和方向。

CiteSpace是一款着眼于分析科学文献中蕴含的潜在知识，并在科学计量学、数据和信息可视化的背景下研制的多元、分时、动态文献可视化分析软件^[5]。通过CiteSpace软件可视化呈现文献并进行解读，有助于了解某领域一段时间内的研究热点，帮助判断未来的研究方向和趋势。

既往通过CiteSpace对HPV疫苗相关英文文献进行分析的文章较少^[6]，且该分析侧重于HPV疫苗犹豫方面。公开发表的论著、综述等经过同行评议，并按照评议的结果进行过修改，质量较高，因此，本文针对HPV相关论著、综述类英文文献开展文献计量分析，以期了解HPV疫苗相关研究热点和趋势，为今后相关领域研究提供参考。

1 资料与方法 1.1 资料来源

资料来源于Web of Science核心数据库。选取论著、综述类文献为分析资料。考虑2012—2021年相关研究较多，选取该时间段资料进行分析。

1.2 文献入组和排除标准

入组标准：公开发表的英文文献，包括论著及综述。排除标准：未公开发表的论文、会议论文、毕业论文、专利、报纸文献等；公开发表的科普类文献以及信息动态类小短文。

1.3 检索方法

在Web of Science核心数据库中选择“Topic”，检索“HPV vaccine”or “HPV vaccina*”or“human papilloma virus vaccine”or“human papilloma virus vaccina*”or “cervical cancer vaccine” or“cervical cancer vaccina*”，语言限定为英语，发表时间为2012年1月1日—2021年12月30日，文献类型为论文或综述，设为检索式#1。在PubMed中检索主题词“papillomavirus vaccines”，文献类型为论文（包括临床试验、比较研究等）或综述（包括综述、系统综述等），语言限定为英语，发表时间为2012年1月1日—2021年12月30日，将所有文献的PubMed唯一标识码（PubMed unique identifier，PMID）导出下载，并将PMID码导入Web of Science核心数据库搜索，设为检索式#2；然后#1 OR #2，得出需要的文献。将合并后的文献以全记录与引用形式导出。

1.4 统计学分析

以CiteSpace 6.2. R2进行数据分析，并对分析的关键词等进行同类合并，例如“schedule”“schedules”合并为“schedule”。以Excel 2010绘制逐年发表和累计发表文献图，以CiteSpace 6.2. R2绘制国家/地区合作网络图、文献共被引聚类图、关键词突发性探测列表，并绘制关键词时间线图。软件参数设置：时间跨度设为2012年1月1日—2021年12月30日，时间切片设置为1，节点类型方面，几次图谱分析时分别选择“国家”“文献”和“关键词”，每个切片的阈值“Top N”设定为50，裁剪选择“寻径”和“对切片网络进行剪裁”。提取关键词（K）进行聚类命名，采用对数似然比（log-likelihood rate，LLR）方法进行文献的聚类分析。

2 结果 2.1 文献量及年度分布

Web of Science核心数据库共检索出6 458篇文献，PubMed共搜索出1 555篇文献，将PubMed文献的PMID号导入Web of Science核心数据库后，仍有1 474篇文献；两者合并后有6 493篇文献。结果发现，2012年，HPV疫苗相关英文文献较少，2012—2017年稍有波动，2017—2021年，每年文献呈上升趋势，到2021年，文献量是2012年的2.01倍。见图 1。

2.2 国家/地区合作网络

2012—2021年发表人乳头瘤病毒疫苗相关英文文献频次前10位国家见表 1，国家合作网络见图 2。发表HPV疫苗相关论文最多的国家是美国，其次是英国，我国发文量在第3位。图 3显示，美国作者每年的发文量都数倍于我国和英国，2021年，其发文量为2012年的1.97倍。我国这些年的发文量也有增长，但增长较快是在2018年以后，2019—2021年，我国每年发文量已经超过英国，2021年，我国发文量为2012年的3.96倍。图谱显示：不同国家/地区作者合作发文情况较多，例如，美国作者与英国、加拿大等国家/地区作者有合作，我国作者与澳大利亚、英国、马来西亚、新加坡等国家/地区作者有合作；美国与10个国家/地区作者有合作，我国与8个国家/地区作者有合作，而英国、澳大利亚、加拿大、法国、意大利、荷兰、德国、比利时不同国家/地区间作者合作较为频繁，其合作的国家/地区数量多于我国。

2.3 文献共被引分析 2.3.1 被引较多的文献

2012—2021年人乳头瘤病毒疫苗相关英文文献中被引频次前10的文献见表 2。2009—2011年，核心文献集中于研究二价疫苗（希瑞适）和四价疫苗，且当时已经考虑到四价疫苗在男性中的适用情况。2014—2016年，核心文献集中于综述、HPV疫苗相关的建议等，关于九价疫苗的论文也进入该阶段的核心文献。2017年及以后，较为核心的文献是关于HPV感染造成的疾病负担方面的研究。

2.3.2 文献共被引聚类

2012—2021年人乳头瘤病毒疫苗相关英文文献共被引聚类情况见表 3。2012—2021年人乳头瘤病毒疫苗相关英文文献共被引聚类图见图 4。文献共被引的聚类分析发现，共被引文献内容较多聚集于疫苗安全性、成本效果、青春期健康等，除HPV所致宫颈癌，受HPV感染影响的其他疾病，如尖锐湿疣相关文献也较多。对疫苗的认知及通过社交媒体宣传HPV疫苗的相关文献也不少。

2.4 关键词分析 2.4.1 关键词突发性探测

2012—2021年人乳头瘤病毒疫苗相关英文文献按突发起始时间排列前25的关键词见图 5。突发较早的是高危型别HPV-16和HPV-18、经济学评价、HPV感染、持续效果、HPV型别等关键词，于2012—2013年就有突发；国家免疫调查、交叉保护效果、年轻成年女性等于2014—2015年开始突发；吉兰-巴雷综合征、疫苗犹豫等于2017—2019年开始突发。

2.4.2 关键词时间线图

2012—2021年人乳头瘤病毒疫苗相关英文文献关键词时间线图见图 6。可以发现，关键词的聚类主要集中在知识、成本效果、病毒样颗粒、疫苗安全性等，成本效果、干预、型别16、疫苗有效性、宫颈上皮内瘤样病变等于2012—2014年出现，健康信念、健康教育、健康素养、慢性疲劳综合征、治疗性疫苗等于2016—2018年出现，免疫疗法、媒体、疣、比较模型分析等于2019—2021年出现。

3 讨论

研究发现，HPV疫苗相关的英文文献在2012—2017年每年数量有波动，而2017—2021年每年上升。HPV疫苗的相关研究一直在开展，且已上市针对不同亚型的疫苗，伴随对其相关有效性和安全性、认知等的进一步关注，但仍有一些难点需要克服，例如，更加广谱通用的预防性疫苗的研制等^[7]，因此，该领域每年会保持一定数量相关主题的文献产出。2018年，WHO提出“消除宫颈癌”的倡议^[8]，2020年，又提出了《启动加速消除宫颈癌全球战略》^[4]，使该类研究更加受到关注。该类论文2017—2021年开始每年上升。根据现有关注度及趋势，今后可能也保持增长的态势。2021年的文献量是2012年的2.01倍，我国的英文文献2021年为2012年的3.96倍，超过全球整体英文文献的增幅。同时，之前对于中文文献的分析^[9]也发现，我国2021年HPV疫苗相关中文文献是2012年的8.74倍，增幅较英文文献更大，说明我国相关主题的研究在数量上发展迅速。

研究显示，2012—2021年，美国作者发表HPV疫苗相关论文最多，我国发文位于第三，10年间，我国作者发文整体呈上升趋势，美国作者发文稍呈波动向上趋势。2019—2021年，我国每年发文量超过了这10年累计发文量第二的英国，增长幅度也较美国增长幅度大，这可能与美国本身发文基数已经较高有关。但这些均说明我国该类主题的科研在发展，且英文文献产出量排名较前，当然，文献数量的增多也可能与近些年我国更加关注科研及其相关成果转化（包括论文出版）等相关。然而，从发文总数来看，我国发文总数与英国相比较低，和美国相比差距仍然较大，说明在HPV疫苗相关研究领域，我国仍有较大的上升空间。而图谱显示，不同国家/地区之间的作者有合作，而我国开展合作的国家/地区相比英国、加拿大等国家都较少，这可能与地域分布等的现实因素有关，但提示我国可以就相关领域加强国际合作。

文献共被引分析了纳入文献的参考文献，可能涉及2011年以前的文献，或与HPV疫苗有关但并非为HPV疫苗研究类的文章，且与仅纳入文献关键词的分析相比，其分析的样本量更大。文献共被引分析显示：早期发表的（2009年、2011年等）被引较多的文献，较为关注二价、四价HPV疫苗有效性方面；2014—2016年较为关注九价HPV疫苗的使用、接种情况，以及疫苗覆盖情况，如2016年有1篇关于使用2剂次HPV疫苗接种方法的文献。2014年，WHO免疫战略咨询专家组建议修订WHO的立场文件，以证明9~14岁少女接种2剂次的免疫原性不劣于接种3剂次的免疫原性，将3剂次计划减少为2剂次^[10]。因此，2016年的相关文献受到较多引用可能与此有关。2017年发表的被引较多的文献是关于不同型别HPV感染疾病负担的，涉及卫生经济学内容，这说明HPV感染的危害及HPV疫苗使用的必要性。被引较多的文献中，早期发表的文献因为出版时间较长，可能会被更多后续文章引用，因此排名前10的文献中较多是较早期的文献，而排名前10的没有2017年以后的文献，这可能与文献引用的滞后性有关。值得注意的是，Deng^[6]等的分析结果中，排名第一的也是同一篇2015年发表的九价HPV疫苗文献。

一般认为，关键词聚类分析中，模块值（Q）＞0.3表明聚类结构显著，平均轮廓值（S）＞0.5说明聚类结果合理且关联性强，S＞0.7代表聚类结果令人信服^[5]。此次文献共被引的聚类分析满足Q＞0.3、S＞0.5的图像要求，表示聚类结果可信。文献共被引的聚类分析发现，被引文献内容主要聚焦于青春期健康、疫苗安全性、对疫苗的认知、疫苗的成本效果等，涉及疾病较多的是宫颈癌和尖锐湿疣。此外，聚类中还有“社交媒体”，说明较多文献开始关注社交媒体对HPV疫苗相关知识的传播和宣教作用。

关键词突发性探测发现，HPV型别、HPV-16、HPV-18、持续效果、经济学评价等突发都较早，说明2012—2013年，很多研究就开始关注HPV分型及其对应的高危型别，二价HPV疫苗针对HPV-16、HPV-18型别^[11]，说明关于该疫苗的相关研究也较早开始，疫苗的效果、卫生经济学评价等也都较早引起了关注。2014—2015年，交叉保护效果、年轻成年女性等关键词突发，说明这阶段开始关注某种疫苗对其他型别HPV感染的保护情况和保护效果，以及受众人群的情况，其关注点更多聚集于年轻女性。2017—2018年，荟萃分析、吉兰-巴雷综合征等关键词突发，说明该期间某主题研究已形成一定积累，进行总结和荟萃分析，同时，研究也开始关注HPV疫苗神经系统等方面的不良反应。2019年，关键词疫苗犹豫突发，一直持续到2021年，说明该阶段对HPV疫苗接种意愿方面的关注较多。关键词时间线图中，纳入文献的关键词聚类的Q、S值也达到了其结果令人信服的标准，且与文献共被引聚类有一致的地方，如都关注疫苗安全、对疫苗的认知等。时间线图中，早期出现的关键词字体较大，说明频次较高，这可能和相关主题受到早期关注，故有多年积累有关。2012—2015年，关键词涉及成本效果、宫颈疾病、宫颈伤害分级，高危型别16、疫苗有效性和口腔HPV感染，2016—2018年开始关注治疗性疫苗、公民的健康素养、疫苗的不良反应（慢性疲劳综合征）、免疫项目等，2019—2021年，开始关注媒体对疫苗健康宣传的作用、免疫治疗、使用模型进行分析（比较模型分析）、特殊人群的疫苗接种等方面的情况（移民）等。

结合文献共被引及关键词分析，都提示疫苗的有效性和安全性、针对HPV感染不同型别的研究、疫苗卫生经济学评价、HPV所致感染宫颈疾病及其他疾病、对疫苗的认知等都是2012—2021年的研究热点。而在这10年中，对这些热点本身的探索也在发生转变。例如对疫苗的认知方面，从2014年关注“健康推广”，到2015年强调“健康信念”，2018年强调“健康素养”，2019年关注媒体对健康推广的作用等。如，对病毒样颗粒方面的研究也从2012年研究高危型别HPV-16进展到2016年的“治疗性疫苗”以及2018年的“免疫治疗”等。目前上市的疫苗多为预防性疫苗，对疫苗效果的进一步探索，希望对HPV感染起到治疗作用，也体现了该领域的科技进步。美国的研究在2021年也关注特殊人群如移民等的相关数据分析。文献分析表明，热点从早期关注疫苗本身的有效性、安全性，开始扩展到对人群水平的影响、免疫项目等宏观方面的研究，对某一领域的研究也更加细化，使用的方法更加多样。如对于疫苗接种意愿方面的研究，2019年“疫苗犹豫”关键词突发，更多研究针对使用疫苗持怀疑态度的人群。总体来说，英文文献的研究热点与同阶段中文文献的图谱分析相一致^[9]，也说明中文文献在研究内容方面紧密结合全球相关领域的最新热点和形势。

4 研究的优势和局限性

研究选取论著和综述类文章作为研究对象，文章经过同行评议、质量较高，且选取时间段与目前较为接近，能反映较为近期的HPV疫苗类文献的研究热点。Web of Science核心数据库是较为权威的数据库，且该数据库可以对纳入的文献进行文献共被引分析，能较为直观地了解某一时间段中被引频次高的文章以及该时间段中的核心文献，从而推断出某时间段中较为热点的主题。因为分析的是文章引用的参考文献，可能会涉及较多比发表文献更早期的文献，扩大了分析的范围，再结合纳入文献的关键词等分析，能更加全面地了解某时间段的研究热点。研究还使用了PubMed数据库搜索，并将搜索结果以PMID形式导出，再导入Web of Science核心数据库，与其中原来搜索出的相关文献合并去重，根据文献纳入结果，保留了大部分PubMed中的相关文献。这既可以使PubMed中大部分符合要求的文献得到分析，弥补原来搜索中数据的不足，又能解决PubMed数据库无法做文献共被引分析的问题。但是，还有很多英文数据库并没有纳入研究，相关文献可能仍不够全面。同时，对于发表文章的国家/地区分析，因为作者有署名的国家/地区都会纳入计量分析，无法区分来自这些国家/地区的作者的排序，也无法就第一作者、通信作者的国家/地区进行统计，无法更细化了解这些作者的情况。

5 结论

本研究分析2012—2021年HPV疫苗相关英文文献，虽然2012—2017年文献数量有波动，但2017—2021年数量稳步增长，根据目前学科发展及增长情况，未来还可能呈增长趋势。我国相关英文文献增长幅度比全球增幅要大，总量仅次于美国和英国的总量，且2019—2021年，我国每年英文文献数量已经超过英国，对比之前中文文献的分析，我国在此期间中文文献的增幅也超过了全球相关文献的增幅。但是，我国和相关国家/地区间合作还是相对较少，提示就相关研究，可以加强与不同国家/地区间的合作。文献共被引及纳入文献的关键词分析都发现，疫苗的有效性和安全性、针对HPV感染不同型别的研究、疫苗卫生经济学评价、HPV所致感染宫颈疾病及其他疾病、对疫苗的认知都是2012—2021年的研究热点。关键词时间线图发现，热点从早期关注疫苗本身的有效性、安全性，扩展到人群水平的影响、免疫项目等宏观方面的研究，对某一领域的研究也更加细化，方法更加多样。这与之前中文文献数据库分析的内容整体相一致。说明我国中文文献的内容也围绕全球较新的热点进行，也表明在此期间我国相关研究发展较快。但由于中英文文献出版等标准可能不同，其相关文献质量无法进行对比，且我国英文文献的发文数量与美国相比仍有较大的差距。考虑WHO的相关建议，未来研究可能仍关注疫苗的接种策略，如相关疫苗的接种剂次研究，覆盖更多亚型的多价疫苗研制，以及对应疫苗的交叉保护效果、接种方法，疫苗相关知识的健康传播及效果，并涉及多个学科领域和多样的方法学。此外，由于各国和各地区间存在一定差异，建议下一步结合我国的具体情况，开展针对我国该领域特有的相关研究。

致谢: 感谢上海交通大学医学院邓珮雯副研究馆员对本研究的指导和帮助。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突