为了遏制不断上涨的卫生费用、减轻居民个人疾病经济负担，各国卫生系统越来越多地倾向在创新药品改善患者健康结果的潜力和药品价格之间取得平衡^[1]。在这种背景下，制药公司和政府部门都对实现创新药品快速准入的风险分担协议（risk-sharing arrangement）表现出越来越大的兴趣^[2]。其中，基于绩效的风险分担协议（performance-based risk-sharing agreement，PBRSA）是支付方和制药公司之间通过协议，在指定的时间段和确定的患者群体中，根据药品实际产生的健康结果和经济效果确定支付的水平或持续性^[3]。PBRSA可有效用于解决药品领域的不确定性，使创新药品的价格与治疗患者的价值保持一致，平衡临床需求与可负担性，降低医疗保障机构面临的风险^[4]。

1 资料与方法

基于PubMed数据库、Web of Science数据库和英国国家卫生与临床优化研究所、意大利药品监管局、澳大利亚药品福利计划、西班牙加泰罗尼亚卫生部等国家政府网站，对建库以来至2023年5月的所有内容进行检索，梳理总结获取的文献和资料。使用逻辑运算符“OR”，用以下关键词的组合进行检索：risk-sharing arrangement, performance-based risk-sharing agreement, outcomes-based contracts, patient access scheme, managed entry arrangement, success fee，pay-for-performance等。基于检索结果对文章标题和摘要进行阅读，以排除无价值的文章。随后对选中的文章进行阅读，并查阅文章参考文献部分的其他潜在文献。

2 PBRSA的类型

PBRSA主要包括基于证据发展的报销（coverage with evidence development，CED）和与绩效关联的补偿（performance-linked reimbursement，PLR）。CED是指在协议期内给予报销，并由制药公司开展持续研究进行证据收集，协议到期后根据新证据重新进行评估报销决策^[5]。CED主要是为决策中的不确定性提供证据，包括使用并继续研究（only with research）和仅用于研究（only in research）。PLR是指将创新药物实际的支付价格与其治疗患者的临床结果联系起来，主要用于管理真实世界中的药品使用，包括治疗结果保证（outcome guarantees）、基于疗效的退款保证（money back guarantees）和有条件的持续治疗（conditional treatment continuation）^[6]。

3 国外PBRSA实施案例

通过对查阅文献涉及的创新药品和治疗领域汇总分析发现，PBRSA较多地应用于肿瘤、罕见病、血液疾病和自身免疫性疾病等领域，故本文对上述领域药品的实施经验进行梳理总结。

3.1 肿瘤

创新药品的研发和使用可以为不同肿瘤类型和疾病阶段的患者提供更好的结果，PBRSA可以突破传统的药物准入和报销流程，促使患者及时和可负担地获得所需的药品^[7]。

3.1.1 疾病及治疗药物介绍

转移性黑色素瘤是由于机体内的黑色素细胞恶性病变为黑色素瘤，并扩散到原发肿瘤部位以外的其他组织中^[8]。伊匹木单抗（Ipilimumab）是一种可以抑制相关抗原以促进抗肿瘤免疫的单克隆抗体，可改善转移性黑色素瘤患者的总生存期^[9]。

3.1.2 典型国家的实践经验

澳大利亚药品福利咨询委员会（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，PBAC）与制药公司签订期限2年的PBRSA CED，以验证伊匹木单抗在澳大利亚的长期临床和成本效益^[10]。协议要求，医生要在特定网站上为自己和患者注册，并完成在线培训。并对患者进行为期2年的随访（以首次使用药物为起点），收集患者的生存情况登记在网站上。最后，由制药公司在协议到期后的60个工作日内，将参与本项目患者的总体生存情况提交给PBAC评估。协议规定，如果真实世界下的2年总生存期低于关键临床试验中的总生存期，制药公司将返还实际与预测总生存期效益之间的差异费用。结果表明，澳大利亚使用伊匹木单抗的患者2年的总生存期率高于关键的伊匹木单抗临床试验数据，PBAC推荐纳入报销计划。

3.2 罕见病

用于治疗罕见疾病的创新药品有望改善患者的健康和生活质量，但由于其临床证据的不确定性和高成本，也给国家卫生系统的药品评估和医疗保险（以下简称“医保”）报销带来了巨大的挑战^[11]。

3.2.1 疾病及治疗药物介绍

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由生存运动神经元1（survival motor neuron1，SMN1）基因突变从而引起进行性肌无力的一种常染色体隐性遗传病^[12]。诺西那生钠是一种反义寡核苷酸，能够增加SMN蛋白的产生并改善运动功能，是美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准治疗SMA患者的第一种治疗药品^[13]。

3.2.2 典型国家的实践经验

英国国家卫生服务系统（National Health Service, NHS）与制药公司签订了期限5年的PBRSA CED，以解决诺西那生钠在临床效果上的不确定性^[14]。协议期间，以开展的临床试验、SMA REACH登记处和英国国家医疗服务体系（National Health Service，NHS）Blueteq（高成本药物系统）为数据来源，通过每6个月1次的随访，收集患者药品的用量、治疗方式、存活率、呼吸道相关事件、运动功能等临床数据来判断其在真实世界下的临床效益。在监管评价方面，要求对Ⅲ型的SMA患者每年进行评估，在第4年使用所有数据进行评估，并基于评估结果调整协议内容。直到协议期满后，由NHS依据现有证据决定是否将诺西那生钠纳入报销范围，并不再签署PBRSA。

意大利药品管理局（Italian Agency for Medicines，AIFA）与制药公司签订了期限3年的PBRSA CTC，以确保诺西那生钠在意大利的合理使用。协议期间，以特定药物的国家网络登记处（Registry）为数据来源，每年收集1次患者的治疗方式、用药情况、疾病进展、运动功能评分、死亡情况等相关数据。同时只允许SMA Ⅰ-Ⅲ型，SMN2基因不超过4个拷贝的患者可以纳入协议范围。AIFA基于每年收集的真实世界数据与制药公司确定年度报销和价格合同。

3.3 血液疾病

作为先进治疗药物产品，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）可能在治疗效果上有很大的改善，但由于其数据的不确定性和潜在的可负担性问题，使各个国家都倾向于与制药公司签订PBRSA^[15-16]。

3.3.1 疾病及治疗药物介绍

急性B淋巴细胞白血病（acute B lymphocytic leukemia，B-ALL）是由基因突变导致骨髓中的B细胞恶性转化为白血病细胞引起的恶性血液癌症^[17]。Kymriah是一种基因治疗产品，通过向体内输送基因来发挥作用，已被欧盟批准用于治疗B-ALL。

3.3.2 典型国家的实践经验

法国卫生部门与制药公司签署了PBRSA CED，以通过进一步收集真实世界数据，解决在疗效、安全性和复杂性等方面的不确定性^[18]。并建议建立CAR-T专用登记处，以淋巴瘤学术研究组织（Lymphoma Academic Research Organization，LYSARC）作为数据收集平台，在患者接受治疗后的第28天、第100天、第6个月和随后的每6个月进行记录，收集患者的生存率、缓解状态、疾病进展和不良事件等治疗信息，由医院按季度报告。使用收集到的相关临床数据，每年进行1次评估，直到收集到足够的真实世界数据，以支持最终的报销和定价决策。

意大利AIFA与制药公司签订了为期18个月的PBRSA PLR，以保证根据批准的适应证合理使用药品。AIFA要求通过国家级患者登记系统上传患者接受治疗的相关数据，用以监管患者资格、药品使用和评价治疗效果。协议规定，只要接受治疗的患者在相应的治疗阶段达到约定的治疗结果，制药公司就可以获得协议中约定的价格（上市价格的一定折扣）。对于使用Kymriah并达到治疗目标的患者而言，制药公司将第一次输液时、输液后6个月和输液后的12个月后获得相应阶段的治疗费用。

3.4 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病会严重影响个人健康并造成巨大的疾病经济负担，通过实施PBRSA引入新的治疗方法可以确保具有稳定的治疗效果、对创新的充分补偿和可负担的费用成本^[19]。

3.4.1 疾病及治疗药物介绍

类风湿性关节炎是一种病因未明，以关节疼痛和肿胀为主要症状的常见的自身免疫性疾病^[20]。赛妥珠单抗（Certolizumab Pegol, CZP）是一种新型的聚乙二醇化抗肿瘤药物，可用于治疗中度至重度活动性成年类风湿性关节炎患者^[21]。

3.4.2 典型国家的实践经验

西班牙加泰罗尼亚卫生部、贝尔维奇大学医院与制药公司共同制定了PBRSA PLR，以解决长期治疗效果不确定的问题^[19]。协议期间，由主治医生负责评估和反馈患者使用药物12周后的治疗效果。协议规定，若患者使用CZP治疗12周后的疾病活动得分小于3.2分或降低1.2分以上，则由医院向制药公司支付全部治疗费用；若未达到约定治疗效果，则不予支付相关费用。研究结果显示，参与研究的患者平均节省约20%的治疗费用。

意大利医院健康维护组织（Hospital Italiano de Buenos Aires）与蒙彼利埃实验室（Montpellier Laboratory）签署了PBRSA PLR，以确保CZP的合理使用^[22]。协议期间，患者的临床治疗数据由主治医生登记在电子病历上，不良反应发生情况在患者每2周到CZP专门药房领取药物时，由药剂师通过谈话进行评估。在患者接受治疗12周后，由药剂师结合电子病例和不良反应情况确定治疗结果，并反馈给实验室。协议规定，如果患者没有达到最佳临床反应（疾病活动得分降低1.2分及以上）或者患者在治疗的前12周出现药物不良反应，实验室将向医院退还前10剂药物的费用。

4 创新药品准入案例的比较

作为创新药品准入的方案之一，PBRSA已经在不同疾病领域得到了广泛的应用。通过对比发现，不同疾病领域和同疾病不同国家在制定风险分担协议时，采用何种类型的风险分担协议，主要取决于创新药品存在的问题以及疾病本身的特点。但是，实施风险分担协议的目的都是解决创新药品在临床和成本效益上存在的不确定性，保证药品的合理使用。其次，风险分担协议的实施需要持续收集患者的临床治疗数据作为支撑。因此，建立或依托特定的数据收集平台，有利于减轻实施成本和监管协议实施全流程。最后，要确保风险分担协议的顺利实施，需要基于收集到的真实世界数据开展定期的评估计划，以及时调整协议内容和报销计划等。

不同领域创新药品准入案例比较见表 1。

5 对我国的启示 5.1 合理确定协议类型与内容

创新药品基于绩效的风险分担协议的制定要建立在支付方与制药公司双方自愿的基础上，并通过科学的分析来确定能否实现风险分担和利益共赢。针对不同领域的疾病，应该根据疾病特点、治疗目的、不确定性等实际情况，判断协议制定的必要性和可行性，并选择最为适宜的协议方案。在协议制定方面，要基于疾病发生发展中较易观察和判别的效果指标建立绩效体系，并确定费用补偿和退还机制。

5.2 完善临床数据收集

实施PBRSA需要持续收集患者的治疗信息和结果指标等相关数据。同时，数据的质量关乎协议的可持续性和各方参与者的切身利益。因此，我国可以依托国家级/省级平台或者特殊疾病平台建立数据收集系统。在完善临床数据收集的同时，对数据质量进行监督，以为后续协议制定或医疗保险报销提供支撑。与此同时，需要保障患者的隐私和数据的安全，以获得患者参与和支持^[23]。

5.3 加强实施中的过程监管与评估

为保证协议实施过程的科学合理和顺利执行，需要对全流程进行监督与管理。首先，要建立科学合理的药品评估机制和标准化流程，确保药品评估结果的真实准确。其次，要明确患者纳入的标准和流程，加强对患者知情权和自主选择权的保障，以公平公正地纳入患者^[24]。最后，需要加强对临床医生的培训和管理，规范药品使用和诊疗行为。

5.4 强化结果的应用

协议的实施是为了分担创新药品存在不确定性而带来的风险。因此，要基于实施期间收集到的真实世界数据，及时准确地对不确定性进行评估，并明确后续的衔接政策与报销制度。在协议期内，要基于每轮的评估结果，动态调整协议内容，确保风险的可承担性和协议的可持续性。在协议到期后，基于所有可用数据确定药品的真实世界效益，从而选择将其纳入医疗保险报销、继续签订风险分担协议、退出本国市场等决定。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突