为降低药品价格，减轻患者治疗负担，国家医疗保障部门采取价格谈判手段，通过与生产企业谈判来降低药品价格^[1]。2018年国家医疗保障局成立以来，连续5年开展国家医保药品目录准入谈判(以下简称“国谈”)。2018年国家开展了抗肿瘤药医保准入专项谈判，将17种临床急需、患者负担较重的抗肿瘤药物成功降价纳入医保目录，价格降幅最高达到70%以上。2019年和2020年国谈分别将10个和22个新型抗肿瘤药纳入目录^[2]，平均降幅达到50.6%，新增品种平均降幅为60.7%。2021年国谈中，74种新药被纳入医保目录，其中抗肿瘤药物18种，平均降幅达到64.9%^[3]。2022年共有121个药品谈判或竞价成功，新增品种111种，其中包括23种抗肿瘤药物。

既往研究^[4-9]关注后续医院采购国谈药品的情况，国谈政策实施后，国谈抗肿瘤药品的采购量及费用增加，国谈药物的患者可及性提高，日均费用降低，用药负担显著降低，这些研究多分析某一批次国谈药品的采购量和费用变化，但具体品种与同批次品种的整体变化趋势可能存在差异。此外，既有研究^[10-11]认为，除了数量、价格对药品费用存在影响，药品结构变化也是影响药品费用的重要因素，如临床应用新药引起的临床用药结构变化，但是缺少以国谈抗肿瘤药物为样本的相关实证研究。

历次国谈中，抗肿瘤药物中非小细胞肺癌治疗药物最多，其中EGFR-TKI靶向治疗药物多个品种于不同年度、批次被谈判纳入目录，在治疗机制、创新程度方面属于不同代系。因此，本研究以EGFR-TKI靶向药物为例，分析国谈政策对某省公立三级医院非小细胞肺癌EGFR-TKI靶向药物采购费用、数量及结构的影响，为相关政策制定提供依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

本研究选取2018年国谈准入的EGFR二代靶向药物阿法替尼、三代靶向药物奥希替尼及2018年国谈政策实施前医保目录内原有的EGFR一代靶向药物吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼作为样本药品(表 1)。其中3个2018年国谈政策实施前医保目录内原有的EGFR一代靶向药物适应证均为表皮生长因子受体基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2018年国谈准入的EGFR二代靶向药物阿法替尼、三代靶向药物奥希替尼为同适应证药物，并且在耐药性及治疗脑转移等方面有较好表现。本研究选取某省开展肿瘤治疗的公立三级医院作为样本机构。

1.2 数据来源

数据来源于某省医药采购服务与监管信息系统，该系统采集省内所有公立医疗机构的药品采购流水信息。从数据库中提取2018年1月—2020年12月上述5种EGFR-TKI靶向药物的采购记录，提取条目包括药品通用名、剂型、规格、生产厂商、采购时间、采购医院、采购数量及采购费用等。

1.3 因变量指标

因变量指标包括采购费用、采购数量、日均费用、同适应证药物的药品结构。经过药品限定日剂量(defined daily dose，DDD)转换，研究采用药品使用频度(DDDs)表示药品采购量，药品采购费用除以DDDs获得日均费用(DDDc)。借鉴意大利流行病学研究小组Addis和Magrini^[11]建立的针对药品费用的三因素分析法(简称A.M.指数体系分析法)，对费用进行分解，构建药品结构指数，即：药品结构指数=费用指数/拉氏价格指数/药品用量变化指数。公式如下：

$ \frac{\frac{\sum P_1 Q_1}{\sum \mathrm{DDDs}_1}}{\frac{\sum P_1 Q_0}{\sum \mathrm{DDDs}_0}}=\frac{\sum P_1 Q_1}{\sum P_0 Q_0} / \frac{\sum P_1 Q_0}{\sum P_0 Q_0} / \frac{\sum \mathrm{DDDs}_1}{\sum \mathrm{DDDs}_0} $

其中：月度价格指数以2018年1月的价格为基期，之后35个月为报告期；P₀和Q₀分别为基期的采购价格和采购量，P₁和Q₁分别为报告期的采购价格和采购量。

1.4 中断时间序列分析

运用单组、两阶段中断时间序列分析比较2018年国谈政策实施前(2018年1月—2018年10月)和政策实施后(2018年11月—2020年12月)样本医院采购的5种EGFR-TKI靶向药物采购趋变化。2018年11月为干预时点，模型如下：

$ Y_{i t}=\beta_0+\beta_1 \times \text { time }_t+\beta_2 \times \text { level }_t+\beta_3 \times \text { trend }_t+\varepsilon_{i t} $

Y_it：随时间变化的因变量，即5种EGFR-TKI靶向药物总体的采购量、费用、同适应证药品结构，以及各品种的采购量、费用及日均费用。

time_t：从0开始到t月份的连续性时间变量，time_t = 0，1，…，35，time_t为0时即2018年1月，time_t为35时即2020年12月，干预时点前有10个月，干预时点后有26个月。

level_t：虚拟变量，在干预时点前为0，干预时点后为1。

β₀：干预时间点前的截距项，代表因变量的初始值。

β₁：干预前研究对象的斜率，代表干预时间点前因变量的长期趋势。

β₂：干预时间点因变量即刻水平的变化量，代表干预时间点前后因变量的变化差异。

β₃：干预后因变量斜率变化量，即干预时间点前后两个回归模型斜率的差值。

ε_it：误差项。

2 结果 2.1 采购费用变化趋势

医保目录内原有的该3个同适应证一代品种中：吉非替尼在2018年国谈政策实施时月度采购费用即刻水平显著降低，与政策实施前相比下降了40.09%；埃克替尼月度采购费用在政策实施后有下降倾向；厄洛替尼月度采购费用显著增高(P＜0.001)。三代靶向药物奥希替尼于2018年国谈政策实施时产生了即时效果，月度采购费用显著增加了760.51万元(P＜0.01)，与政策实施前相比上涨了2.15倍；政策实施后月度采购费用有增长倾向。二代靶向药物阿法替尼及5种靶向药物的采购总费用在2018年国谈政策后无即时效应和显著变化趋势，5种靶向药采购总费用有增长速度变缓的倾向。见表 2、图 1。

2.2 药品采购数量变化趋势

政策实施前，医保目录内原有的一代靶向药物厄洛替尼的月度采购量呈增长趋势，且3种同适应证一代靶向药物在2018年国谈政策实施后月度采购量有减少的倾向。2018年国谈准入的三代靶向药物奥希替尼月度采购量于2018年国谈政策实施时产生了即时效果，月度采购量显著增加了20 979.54 DDD，并且政策实施后月度采购量增长趋势比政策实施前有显著增加。二代靶向药物阿法替尼及5种靶向药物总体采购量未见政策实施的即时效应和政策实施后的显著趋势变化。见表 3、图 2。

2.3 EGFR-TKI靶向药物结构变化趋势 2.3.1 用药结构变化

在整体采购量呈月度上升的基础上，EGFR-TKI靶向药物的用药结构在2018年国谈政策实施前保持相对稳定，政策实施后变化幅度为基期水平的2%~10%，其间5种靶向药物价格指数呈缓慢下降趋势。自二代靶向药物阿法替尼、三代靶向药物奥希替尼2018年11月国谈准入后，EGFR-TKI靶向药物用药结构指数即刻升高，政策实施后6个月内，用药结构指数逐月攀升，从1.04上涨至1.63，并且在之后的月份呈波动上升趋势，其间始终保持7% ~ 65%的涨幅，其间5种靶向药物价格指数呈下降趋势。见图 3。

2.3.2 用药结构的中断时间序列分析

EGFR-TKI靶向药物用药结构于2018年国谈政策实施时显著即刻上升，5种靶向药物总体月度采购量及费用在2018年国谈政策实施时均无即时效果，但有即刻增加的倾向。中断时间序列分析还显示，与国谈政策实施前相比，5种靶向药物总体月度采购量有增加倾向，费用有降低倾向。见表 4、图 4。

2.4 各品种日均费用变化趋势

医保目录内原有的同适应证一代靶向药物吉非替尼在2018年国谈政策实施时产生了即时效果，日均费用显著降低了68.86元(P＜0.05)，较政策实施前下降了29.52%，厄洛替尼与埃克替尼日均费用均有下降倾向。

2018年国谈准入的三代靶向药物奥希替尼在政策实施时日均费用较政策实施前下降了1 277.38元；二代靶向药物阿法替尼由于在国谈政策实施前近乎无采购，因此未能观察到日均费用的变化。见表 5、图 5。

3 讨论与建议 3.1 国谈政策实施后部分靶向药物的使用增加

本研究结果表明，2018年11月国谈政策实施后，5种靶向药物中部分品种采购量及费用均有大幅增加，其中以2018年国谈准入品种奥希替尼使用增长最为显著。总体而言，EGFR-TKI靶向药物相较于2018年国谈政策实施前各月度采购量都有一定程度的增加。对医保目录内原有品种而言，新品种的准入在一定程度上造成其采购减少的倾向。这可能是因为目录内一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼随着治疗周期的延长易产生耐药性^[12]，这一类药品的采购随着二代、三代靶向药物经国谈进入医保目录后有相对减少的倾向，但趋势并不显著。国谈政策实施前，吉非替尼是同适应证药品中临床上主要用药品种，其采购量在2018年国谈政策实施后未见明显降低趋势，提示吉非替尼上市时间久，在临床用药方面的认可度较高，其疗效及价格已经能够满足同类患者的临床需求。研究也表明，奥希替尼及阿法替尼国谈准入后用量及用药金额增加^{[8, 13]}，其中阿法替尼由于相较第一代EGFR-TKI没有显著的生存获益^[14]，且不良反应与其他代系品种相比较为严重，因此国谈准入后其用药金额及用量均低于奥希替尼^[8]。

通过对临床药剂科管理者及肿瘤治疗医生访谈可知，药品用量的变化主要与临床用药需求有关，医院采购国谈抗肿瘤药物的结果在一定程度上能够反映国谈抗肿瘤药物的真实临床评价。建议加强国谈药品采购信息化建设，及时对比分析国谈抗肿瘤药采购数据，同时深挖国谈抗肿瘤药物临床使用信息及患者端数据。在常规监测评估国谈药使用情况的基础上，既可进一步贴合国谈政策进行效果评价，也可为其他相关政策及措施的实施与协同提供动态依据。

3.2 靶向药物国谈准入后同适应证药品结构发生变化

总体而言，2018年国谈政策实施后同适应证药品结构指数显著上升，表明在国谈政策的作用下EFGR靶向治疗用药趋向于使用国谈准入新品种，同适应证内部药品结构发生改变。从具体品种的使用变化来看，国谈准入的新品种费用、用量上升的同时，医保目录内原有同适应证品种的使用出现减少的倾向，进一步说明政策实施前后药品结构有所不同。可见靶向药物经国谈纳入医保目录后，有效降低了患者的用药费用，使更多的患者有机会获得靶向治疗，从而增加了靶向药物的使用。随着疗效更好、覆盖范围更广、能够克服同适应证原有品种耐药反应的新一代产品纳入医保目录并进入临床，同适应证原有品种的临床使用逐渐受到影响。通过对临床肿瘤专家的访谈，得到进一步的解释：奥希替尼相比一代靶向药吉非替尼，不仅可以解决后者的耐药问题，并且可用于脑转移患者的治疗，因此在医保准入后临床治疗开始倾向于使用奥希替尼。同时，随着临床用药指南的更新，奥希替尼成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌治疗的一线用药，同适应证药品结构进一步发生变化。建议对医疗机构国谈抗肿瘤药物的采购结果进行综合分析，要关注药品本身特性以及品种结构的变化，在此基础上，正确理解医院采购行为的结果。

3.3 医保目录内EGFR-KTI靶向药物日均费用降低反映了患者用药负担降低

随着2018年国谈政策的实施，医保目录内EGFR-KTI靶向药物日均费用出现了不同程度的降低。其中，2018年国谈准入的阿法替尼及奥希替尼日均费用由原先的较高水平大幅下降，分别降至每日200元及510元。医保目录内原有同适应证一代靶向药物日均费用也从相对稳定的水平出现小幅降低，国谈政策实施后，患者有更多的药物品种可选。可见国谈政策的实施有效地降低了相关药品的费用，缓解了患者用药负担。建议在关注国谈药品价格变化的同时关注同适应证品种的日均费用变化，深入分析患者端用药负担改善程度，以对未来政策及配套措施的完善提供相关依据。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突