2022年7月12日，第七批国家药品集中带量采购（以下简称“集采”）正式开标，自2019年第一批药品集采以来，已经有294个药品品种被纳入集采范畴。药品集采旨在“以量换价”，通过市场竞争的方式促进药品价格降低，减少药品流通使用中不合理的费用，规范医疗机构合理用药，降低患者用药负担，实现医疗保险基金战略性购买^[1]。目前药品集采已经落地实施一段时间，药品集采政策的效果也开始显现，其中第二批和第三批药品集采中选结果也分别于2020年4月和2020年11月在全国各地陆续落地实施。本研究以全国医药企业抗菌药物销售数据为样本，采用描述性统计分析与间断时间序列分析方法，分析第二批和第三批带量采购中选的阿莫西林胶囊剂和颗粒剂在政策实施前后的销售量和销售金额变化，探究集采政策对抗菌药物使用的影响，为完善集采政策和促进合理用药提供可借鉴的依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

从阿莫西林不同剂型的市场份额中可以发现，2019年阿莫西林胶囊剂和片剂占据整个阿莫西林市场份额的98.74%（表 1），第二批国家药品集采将阿莫西林口服常释剂型纳入采购，最终中选阿莫西林胶囊剂。阿莫西林胶囊剂的中选完全符合我国药品集采品种遴选原则——“优先选择临床用量大、采购金额高且市场成熟的品种”。

本研究选取第二批和第三批阿莫西林中选剂型以及非中选剂型为研究对象，将研究对象按剂型和是否中选分为表 2中的7个组别。阿莫西林中选后价格降幅超过80.00%，单粒价格降至8分，真正实现医疗保险药品降价的目标。

1.2 资料来源

选取全国医药企业阿莫西林的销售数据并提取2019年1月—2021年12月连续36个月的阿莫西林相关信息，主要包括药品通用名、药品剂型与规格、药品包装信息、药品生产企业、月度销售金额与销售量。

1.3 研究方法

在描述性分析中，将销售量统一转化为世界卫生组织（World Health Organization，WHO）公布的药品使用频度（defined daily doses，DDDs），DDDs=（药品采购量×药品转换比×药品规格）/药品日均使用量。

间断时间序列研究（interrupted time series analysis，ITSA）是一种准实验研究设计，通过收集干预实施前后多个时间点测得的结果指标的相关数据，比较结果指标在干预实施前后的变化趋势，从而评估干预是否对结果指标产生影响^[2]。该方法被认为是评估政策干预纵向效果最强的准实验研究设计^[3]。因此，本研究采用间断时间序列作为研究方法，以2020年4月和2020年11月作为政策干预点，2019年1月—2020年3月共15个月为政策执行前，2020年4月—2020年11月共8个月为第二批药品集采政策实施后的时间点，2020年12月—2021年12月共13个月为第二批和第三批共同的政策实施后时间点，以药品销售量与销售金额为分析指标，构建间断时间序列模型。

中断时间序列模型要求序列不存在自相关性，因此，本研究应用Durbin-Watson（DW）检验时间序列数据是否存在1阶自相关，DW值为0~4，接近2或4时提示无自相关。如果序列存在自相关性，则使用Prais-Winsten回归去除样本自相关性。以下分析数据均去除自相关性。

构建的模型如下：

$ Y_{\mathrm{t}}=\beta_0+\beta_1 T_{\mathrm{t}}+\beta_2 X_{\mathrm{t} 1}+\beta_3 X_{\mathrm{t} 1} T_{\mathrm{t} 1}+\beta_4 X_{\mathrm{t} 2}+\beta_5 X_{\mathrm{t} 2} T_{\mathrm{t} 2}+\varepsilon_{\mathrm{t}} $

式中：Y_t是描述结局事件的评价指标。T_t是时间单位变量，本研究中以月为单位，2019年1月—2021年12月分别赋值1~36。X_t是政策干预变量，即以2020年4月和2020年11月为分界：干预点之前共15个月，赋值0；干预点之后共21个月，赋值1。T_t、X_t是连续变量，表示药品集采政策实施后的时间变量，干预前赋值为0，干预后赋值为time（时间）。β₀为各统计指标的基线水准；β₁反映了药品集采实施前销售量与销售金额的变化趋势；β₂为短期效果值，反映干预开始的第一个时间节点与干预前时间序列趋势预测点的差值；β₃是长期效果，即药品集采实施后销售量与销售金额变化的斜率改变量；β₄和β₅与β₂和β₃相同，为第二个干预点前后的趋势变化。（β₁+β₃）为第一个政策实施节点后药品销售量和销售金额的整体变化趋势，（β₁+β₃+β₅）为第二个政策实施节点后药品销售和销售金额的整体变化趋势。

2 结果 2.1 描述性分析

第二批阿莫西林胶囊剂集采后，中选阿莫西林胶囊剂销售量增长222.89%（表 3），非中选胶囊剂和其他未集采的剂型销售量出现不同程度的下降，将临床上主要使用的品规集采后能够在一定程度上控制临床对其他非集采剂型的选择。在第三批将阿莫西林颗粒剂集采后，中选的胶囊剂和颗粒剂销售量均有所增长，其中颗粒剂增幅超过500.00%，但也发现非中选的胶囊剂和颗粒剂销售量有一定程度的上升，未集采的注射剂销售量增长了158.53%，而同属于口服常释剂型的片剂销售量和金额均明显下降，混悬剂也由增长转为下降（表 3、表 4）。多剂型集采能够有效减少临床使用非集采药品的数量，且将临床使用的主要品种和剂型均进行集采后，临床上不同剂型药物互相替代的现象也会减少。

2.2 集采政策对不同剂型阿莫西林销售量与销售金额的影响

本研究发现，阿莫西林胶囊剂和颗粒剂集采且落地执行后，非中选阿莫西林片剂和混悬剂销售量和销售金额如政策预期出现显著下降，药品集采促使临床主要使用的品规价格降低，临床优先使用中选品种的同时减少了对非中选品种的使用。但也发现在中选剂型使用量和金额均有上升的同时，非中选剂型中注射剂使用量也有所增长。

2.2.1 阿莫西林胶囊剂和颗粒剂

随着人口老龄化和人民对健康生活的追求，医药市场逐年扩大。阿莫西林的药品市场在2020年集采前呈现增长态势，2018年、2019年市场增长率分别为8.84%和27.50%，在2020年阿莫西林集采后市场整体销售量降低5.73%，2021年阿莫西林市场又呈现增长趋势，市场增长率为24.82%。在阿莫西林药品销售总量增长的情况下，非中选阿莫西林胶囊剂和颗粒剂2021年使用量虽有所增长，但增速低于整个阿莫西林市场增速，可以认为非中选阿莫西林胶囊剂和颗粒剂属于市场增长带来的正常增长。从国家药品集采文件发现，中选品种获得该品种下临床80.00%的用量，考虑到抗菌药物的特殊性，约定采购量减少10.00%，最高为70.00%，非中选非集采的品规仍可以竞争剩余用量市场。从表 5阿莫西林胶囊剂和颗粒剂中选与非中选市场份额占比来看，2021年非中选胶囊剂和颗粒剂占市场份额均不超过20.00%，符合国家对剩余用量的规定，非中选胶囊剂和颗粒剂的临床使用量出现短期增长趋势，但从长远来看临床上更倾向于使用中选药品。

2.2.2 阿莫西林注射剂

阿莫西林注射剂在国家对第二批和第三批胶囊剂型和颗粒剂型均进行集采的情况下销售量仍显著增长，本研究通过构建间断时间序列模型对阿莫西林注射剂的销售量和销售金额分析。首先对阿莫西林注射剂销售量和销售金额进行自相关检验，发现销售量和销售金额不存在自相关性。通过线性回归分析发现，阿莫西林胶囊剂集采中选结果实施前，注射剂销售量呈上升趋势但不显著，在阿莫西林胶囊剂中选结果实施当月，注射剂销售量显著下降7.19万DDDs（P = 0.006），胶囊剂中选结果实施后注射剂销售量有上升趋势但无统计学意义，在第二批集采政策实施后注射剂销售量整体呈增长态势且具有统计学差异（P＜0.1）。当第三批药品集采中选结果执行后，阿莫西林颗粒剂被纳入集采，注射剂销售量在集采政策后整体呈下降趋势但无统计学意义，阿莫西林注射剂销售金额与销售量的回归分析结果（表 6）类似。在第二批和第三批中选结果执行后的半年内阿莫西林注射剂销售量和销售金额虽出现显著增长，但从模型预测的长远趋势来看，阿莫西林注射剂销售量增长并不显著，反而有下降趋势，阿莫西林注射剂替代中选剂型虽然差异无统计学意义，但也需对临床抗菌药物使用进行监测，避免临床不合理用药。

3 讨论 3.1 集采有效降低药品价格，实现价减量增

集采政策“以量换价”切实降低了药品价格，药品价格降低使得患者的用药可及性得到改善，患者的用药需求在集采政策实施后得以释放；医疗机构采购中选药品的费用降低，进一步节约医疗保险基金支出，且结余留用政策促使医疗机构优先使用中选药品。在国家陆续出台中选产品使用量完成情况考核、疾病诊断相关分组医疗保险支付方式改革等措施后，医疗机构更愿意选择使用集采中选药品。多政策协同下集采带来的成效逐渐清晰，集采模式确实是一种有效的发现市场价格的方式。在中选药品销售量显著增长的同时，也需注意可能存在医师为了完成集采中选药品约定采购量，增加中选药品单次使用剂量或延长用药疗程的现象^[4-5]。阿莫西林属于抗菌药物，合理使用抗菌药物一直是国家重点监管的内容，在中选阿莫西林使用增长的同时也应该关注医师用药行为，加强抗菌药物专项点评，进行抗菌药物使用合理性评价报告^[6]。

3.2 需关注临床对同通用名下非集采剂型的使用

医疗保险合并剂型集采后在同组竞争下仅中选一种剂型，医疗机构按照“一品双规”原则执行，即一个通用名药品配备口服剂型和注射剂型两种品规的药品。本研究中阿莫西林各剂型销售量也反映出临床上在优先完成中选剂型约定采购量后也会选择使用注射剂型。刘佳玲等^[7]发现，临床上会选择同治疗领域其他未集采的药品来替代使用，同治疗领域下其他治疗药品对中选药品的替代效果明显^{[5, 7]}，这可能与部分医师对中选药品不信任转而使用非中选/替代药品^[8]和药品选择的潜在利益^[9]有关。随着替代药品的使用量增长，药品支出也随之增长，政策带来的降费效果被削弱，成本节约效应大打折扣。国家药品集采也注意到临床不同剂型间使用的问题，第五批抗菌药物集采的剂型全部为注射剂型，且后续第七批药品集采中抗菌药物注射剂型也占据大部分，以临床需求为导向，不断将临床需要的且适合临床使用的品种和剂型纳入集采才能真正减少临床药品相互替代现象。

3.3 进一步扩大抗菌药物的集采范围，严格监控抗菌药物的使用

带量采购能够保证中选药品支出降低，但集采药品的使用量也在大幅增加，这些增量是否为合理增长？WHO公开表明抗菌药物过度使用会加速耐药性的产生^[5]，这对于人类健康威胁巨大，这也是我国抗菌药物集采时约定采购量低于正常水平的10%~20%的原因。自第一批药品集采以来已经有诸多抗菌药物被纳入集采，但仍然需要谨慎考虑抗菌药物集采，在集采后是否仍然能够确保临床使用抗菌药物是基于临床所需，而不是为了完成约定采购量而盲目加量使用，集采给抗菌药物的使用带来了多方挑战，相关人员应更加重视该类药物的使用。因此，建议将更多临床具有替代关系的抗菌药物纳入集采范畴，进一步加强对抗菌药物合理使用的指导和监测，规范医师处方行为。

4 研究的局限性

在常态化推进药品集采工作的情况下，单个抗菌药不同剂型在集采前后使用情况具有一定的代表性，抗菌药等存在多种剂型的药品需要注意临床治疗过程中不同剂型间替代使用的情况。本研究仅分析了单个品种间的使用数据，缺乏对同适应证下同种作用机制和不同作用机制药品使用的分析，未考虑不同药品相互替代的情况。国家集采第二批和第三批中选结果执行期间，我国正处于新型冠状病毒感染疫情防控期间，研究设计和研究方法未排除疫情对诊疗药品使用的影响，具有一定的局限性。在后续的研究过程中，课题组将完善研究设计和方法，探究同适应证下不同药品的使用情况，为完善我国药品集采政策提供科学合理的建议。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突