使用人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗是针对HPV感染、尖锐湿疣和宫颈癌防护的一项有效策略^[1]。HPV预防宫颈癌的研究较多。我国对世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出的《加速消除宫颈癌全球战略》表示支持^[2]。该战略指出，到2030年实现90%的女性在15岁前完成HPV疫苗接种的目标。因此，HPV疫苗是目前较为热点的研究主题，针对该疫苗的相关研究很多。现对HPV疫苗相关研究进行综述，以期为该领域今后的相关研究提供参考和思路。

1 HPV疫苗种类

目前，HPV疫苗可以分为预防性HPV疫苗和治疗性HPV疫苗。预防性HPV疫苗主要通过诱导，产生针对HPV L1衣壳蛋白的中和抗体来预防感染，已被广泛推广^[3]。治疗性疫苗仍在临床研究中，其作用机制是在已经感染病毒的机体中，激发由特异性T细胞介导的免疫反应，达到阻止甚至治疗疾病恶性转化的结果。治疗性疫苗是目前治疗HPV感染及相关病变的新方向^[4]。治疗性疫苗可以分为核酸疫苗、亚单位疫苗、活载体疫苗、树突状细胞疫苗等种类。

截至2022年3月，我国批准5种HPV疫苗上市，包括：针对HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58型的九价疫苗；针对HPV 6/11/16/18型的四价疫苗；3种针对HPV 16/18型的二价疫苗，即二价HPV吸附疫苗、国产二价HPV疫苗（大肠埃希菌表达系统）、国产二价HPV疫苗（酵母表达系统）。目前，考虑高危型的亚型包括HPV 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68等^[5]，可见，上市的疫苗涵盖了不少高危型亚型。有数据显示，我国批准上市的5种疫苗均为预防性疫苗，具有很好的免疫原性及保护效力^[6]。国外的临床试验阶段的HPV疫苗以治疗性疫苗为主^[7]。

HPV疫苗不仅适用于尚未有性行为少女，也适用于预防整个生命周期内的病毒感染，并且可以预防男性HPV感染的相关疾病，为之提供更强的群体保护^[8]。国外的临床阶段的治疗性HPV疫苗针对宫颈癌、头颈癌、口咽癌等多种HPV导致的实体癌症进行治疗^[7]。Yang等^[9]指出，治疗性HPV疫苗可以治疗已发生的感染和疾病，在将来会成为具备可及性的治疗HPV感染和相关疾病的方式。

2 HPV疫苗免疫程序

HPV的免疫程序经过数次革新。刚开始，接种方案是全程3剂，而事实上，完成全程剂次也并非很容易。有研究显示，在美国，也有不少女性并没有完成3剂次的HPV疫苗全程接种。Liu等^[10]的回顾性队列研究发现，378 484位9~26岁接种了HPV疫苗的女性中，约有29.4%的女性完成了全程剂次。2014年，WHO免疫战略咨询专家组建议修订WHO立场文件，证明9~14岁少女接种2剂的免疫原性不劣于接种3剂的免疫原性，将3剂计划减少为2剂^[11]。2022年4月，WHO提出，单剂次的HPV疫苗对HPV感染的预防效果不劣于2剂与3剂的效果。WHO建议，对9~14岁和15~20岁的女性接种1剂或2剂疫苗；21岁及以上女性间隔6个月接种2剂疫苗，而对于特殊情况的人群，例如免疫功能低下的女性，应该至少接种2剂疫苗，最好是3剂^[12]。贺思易等^[12]从病毒学终点、免疫学终点、组织学终点和建模分析几方面进行分析，发现单剂量疫苗能否提供长久保护尚不可知，但对于更多人实现疫苗接种从无到有的突破意义重大。目前，除2价HPV疫苗外，我国仍主要施行3剂疫苗接种方案，但目前我国HPV疫苗的供应量远不够所需。可能双剂或单剂次接种对实现HPV疫苗更广的覆盖有较大作用。

3 HPV疫苗效果

章承锋等^[13]用meta分析法研究了九价HPV疫苗接种以后的抗体阳转情况。结果在纳入的6项随机对照试验中，接种九价HPV疫苗和四价HPV疫苗7个月后，两种疫苗的抗HPV 6/11/16/18型阳转率差异没有统计学意义，而对抗HPV 31/33/45/52/58型，九价疫苗的阳转率高于四价疫苗，说明针对这5种基因型九价疫苗的抗体阳转率占据优势，但疫苗的保护效果持续时间仍需进一步研究。

有研究者研究了特定人群中HPV感染的主要类型。例如：张琪等^[14]研究了广西某三级甲等医院妇科门诊，发现HPV 2/16/53/39型感染检出率高。Hou等^[15]调查了北京宫颈癌妇女的HPV感染分型，发现HPV 16是最常见的亚型，其次是HPV 33/58/66/18/52型，与Wang等^[16]在湖南省侵入性宫颈癌患者检测结果一致。Trama等^[17]在美国患者中也发现，HPV-16是比较常见的亚型，虽然此次研究最常见的亚型是HPV 52。可见，上市的疫苗针对常见的高危型别。

闫益芬等^[18]通过对9 246例在湖北省某医院接受高危型HPV检查的女性进行病例对照研究，发现二价HPV疫苗接种组与对照组比较，接种组的女性群体持续性HPV感染率、末次随访高危型HPV感染率、随访期间宫颈上皮内瘤样病变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）1累计发生率、随访期间CIN 2及以上累计发生率、末次随访CIN 1发生率、末次随访CIN 2及以上发生率均低于对照组，差异具有统计学意义，表明二价HPV疫苗接种对高危型女性的HPV持续感染、宫颈病变和宫颈癌发生有重要的保护作用。Wei等^[19]的研究也发现，HPV疫苗对中国女性具有良好的有效性和安全性。

Gardasil^®（四价）、Cervarix^®（二价）、馨可宁^®（二价）、沃泽惠^®（二价）4种疫苗预防HPV-16和18型相关癌前病变的保护率（95%置信区间）分别为100%（32.3%~100.0%）、87.3%（5.3%~99.7%）、100%（32.3%~100.0%）和78.6%（23.3%~96.1%）。馨可宁@因其免疫原性已被证明非劣效于3剂接种方案被批准用于9 ~ 14岁女性的2剂接种计划。目前，上市的疫苗中保护范围最广的是Gardasil^®9（九价），在全球范围内，其对宫颈癌的保护率为89.9%，但宫颈癌的一些高危型别仍有可能不在保护范围内。目前，有研究观察到某些二价疫苗对HPV 31/33/45型新发感染有一定的交叉保护效力，但整体来说，HPV疫苗针对特定的亚型起保护作用^[20]。而且，不同地区主要流行的HPV型别未必相同。因此，广谱通用的预防性疫苗研制是目前需要解决的问题。已有研究者通过研究嵌合、杂合等策略为涉及范围更广的疫苗提供了思路^[7]。

4 HPV疫苗对免疫低下人群的保护作用

由于免疫低下患者感染HPV的风险较高，而其病毒清除能力却较弱，接种HPV疫苗成为重要的预防感染的手段。研究表明，HPV疫苗对人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、自身免疫性疾病患者、肾功能衰竭血液透析者和器官移植受者具有安全性和免疫原性。对于器官移植受者，移植1年后再接种HPV疫苗可获得更高的抗体应答率^[21]。九价疫苗相比二价和四价疫苗的保护作用更强^[21]。现有数据也表明，HIV感染者、自身免疫性疾病患者、器官移植受者接种HPV疫苗是安全的，也不存在明显不良反应，对这些疾病本身的临床过程也没有影响^[22]。

5 HPV疫苗对已感染女性的保护作用

研究提示，HPV疫苗对既往感染的女性有显著的保护效力^[23-24]。对当前已感染的情况，HPV疫苗对未感染型别也具有保护作用，但是对目前已经感染的型别并不能改变其已经感染的结果。WHO和多个国家及组织的相关指南均指出，HPV疫苗接种前无须进行HPV脱氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid，DNA）检测，也建议HPV已感染人群接种疫苗^[20]。但是HPV疫苗不能治疗已经存在的感染，也不能改变疾病的进展和预后。因此，还是需要开展宫颈癌筛查。

6 HPV疫苗不良反应和不良事件

预防接种不良事件是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。不良事件不一定与该疫苗有因果关系^[25]。不良反应指合格的疫苗在实施规范的预防接种后发生的与预防接种目的无关或意外的有害反应。

刘岩等^[26]指出，2006年1月1日—2021年12月31日疫苗不良事件报告系统中纳入的53 571例不良事件，36.1%发生在疫苗接种后，97.7%发生在疫苗接种3 d内。其中，晕厥是最常见的临床症状。该研究将死亡、危及生命、住院、住院时间延长、残疾定义为严重不良事件。在严重不良事件中：二价HPV疫苗死亡的构成比最高，为19.0%；四价HPV疫苗出现住院时间延长的比例高于九价HPV疫苗。

赵勇等^[27]提出，在各国建立的疫苗接种后被动监测系统中，常见的局部不良反应有疼痛、红斑、肿胀。头痛和疲劳是最常见的与HPV疫苗相关的全身不良反应，其他的症状包括血管迷走性晕厥、胃肠道症状、关节痛、肌痛、皮疹、发热和荨麻疹，这些症状通常在接种疫苗后由不同类型的监测系统进行监测，与疫苗价型无关^[28]。较为常见的严重不良事件有头痛、恶心、头晕、呕吐、发热、疲劳等，还可出现过敏反应、深静脉血栓形成等。因此，为了使严重过敏反应及时得到规范治疗，建议所有接种疫苗人群接种后在现场观察至少30 min。罕见不良事件包括急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病吉兰-巴雷综合征、复杂区域疼痛综合征、体位性心动过速综合征等。但是，一些研究表明，HPV疫苗接种后发生的吉兰-巴雷综合征并不与接种存在因果关系，也没有研究支持该疫苗接种与复杂区域疼痛综合征和体位性心动过速综合征的发生存在因果关系。因此，注射HPV疫苗与其他疫苗相似，绝大部分不良反应是轻、中度，但需要特别警惕过敏反应等一些急性事件的发生，并采取相应的保护措施。

对于HPV疫苗不良反应、不良事件的研究还在不断进行中。例如，苟小艳等^[29]对HPV九价疫苗的不良反应信号进行挖掘与分析，采用报告比值法和比例报告比值法，对美国不良事件报告系统2016—2019年不良事件报告进行数据挖掘，并根据国际医学用语词典的首选系统器官分类和首选术语进行统计和分类，结果分别筛选出前50位的首选术语，共得到84个首选术语，其中34个有信号的不良反应未在说明书中提及。因此，研究者建议临床上应该对新的和强度较大的不良信号引起重视。用大数据形式分析不良反应和不良事件为后续HPV疫苗的研究提供了思路，但该研究没有明确区分不良事件和不良反应，进一步区分、细化的数据有待后续的其他研究。

7 HPV疫苗认知和接种意愿

近年来，关于HPV疫苗认知和接种意愿的研究很多。为提高研究的科学性，官美君等^[30]对疫苗犹豫进行了系统综述，共纳入24个疫苗犹豫测量工具。HPV疫苗接种态度和信念量表HABS被认为其结构效度和内部一致性均为高质量。芮小勤等^[31]则编制了成年女性HPV疫苗接种意愿和行为的问卷，并得出其信效度良好的结论。

关于HPV疫苗认知和接种意愿的研究有针对所有适合年龄段女性人群的调查。例如，陈伟等^[32]通过天津市免疫规划系统收集的数据显示，2018—2021年天津市9~45岁女性HPV疫苗总体首剂、全程接种率分别为8.61%、5.14%，其中：二价HPV、四价HPV、九价HPV疫苗首剂接种率分别为2.74%、3.49%、2.38%，全程接种率分别为1.10%、2.65%、1.39%；9~15岁、16~26岁、27~35岁、36~45岁女性HPV疫苗首剂接种率分别为0.64%、11.07%、10.41%、8.11%，全程接种率分别为0.40%、6.42%、6.14%、5.06%，均不高。也有聚焦于某一年龄段女性，如：邱丽蓉等^[33]调查了太原市某地区9~14岁女孩的母亲，发现她们为其女接种HPV疫苗的意愿较高，但实际接种率并不理想（1.9%）。王敬宏等^[34]则通过汉中市某区免疫规划信息系统的数据统计发现，该地区二价和四价疫苗接种占比最高的人群不是15岁及以下人群，提出应该将15岁及以下女性作为首要接种人群。

也有根据性别进行的调查。如唐丽琴等^[35]通过对成都市某中学250名女学生进行问卷调查，发现其疫苗犹豫的比例较高，约为62.7%，对HPV疫苗关注度低、过往接种疫苗发生过不适、家族中无人患癌、不信任疫苗可以预防宫颈癌、没有医务人员推荐接种HPV疫苗是高中女生对HPV疫苗犹豫的影响因素。也有将男性对HPV疫苗的认知和接种意愿纳入研究的。徐宇歌等^[36]对桂林3所高校大学生的抽样调查显示，愿意接种HPV的比例达到70.20%，女生高于男生。一些男生对HPV感染的认知停留在会造成宫颈癌，却不知HPV持续感染也可导致生殖器疣、肛门癌、阴茎癌以及口腔癌等一系列疾病。张红等^[37]的研究针对天津市某民办高校男大学生，发现24%的研究对象知晓HPV疫苗，仅16.9%的研究对象知道男性可以接种HPV疫苗。这些研究结果显示，研究人群对HPV疫苗的认知还需要进一步加强。

也有研究针对特殊人群进行。如谭明宇等^[38]发现，辽宁地区女医护人员对HPV疫苗的接种意愿高，这可能与医护人员具备专业知识有关。又如对于患者这类特殊人群，张琪等^[14]对广西某三级甲等医院妇科门诊的调查发现，就诊患者HPV感染以高危型为主，76.24%的患者愿意接种HPV疫苗。

在城市与农村地区对于HPV疫苗的认知方面则有不同的结果。赵雪莲等^[39]针对我国内蒙古、新疆、山西农村地区及深圳城市地区女性开展大规模宫颈癌筛查项目，通过调查问卷研究女性宫颈癌筛查和HPV疫苗认知水平，结果发现，城市女性对HPV疫苗认知比农村高。吴梓瑶等^[40]对广西部分高校在校大学生HPV和HPV疫苗认知程度及接种意愿的调查则显示，广西大学生呈高接种意愿、高认知但低接种率的状态，且居住在农村的学生比城镇学生的认知程度高。考虑接种意愿高可能与该地区HPV疫苗知识普及有关，而低接种率可能和疫苗资源少、价格因素有关。云雪霞等^[41]对广州市初中女生监护人的抽样调查显示，90.22%的监护人愿意为孩子接种HPV疫苗，农村与城市地区无明显差别。

对于经济较为发达的地区的研究，如Huang等^[42]通过对上海1 021位18岁以下孩子的家长的调查发现，家长们获得HPV疫苗的信息是随机的，相比年龄小的孩子，他们更愿意给年龄大的孩子接种HPV疫苗，相比男孩，他们更愿意给女孩接种HPV疫苗。此外，还有不少HPV疫苗接种意愿的相关调查^[43-56]。研究结果显示，研究对象整体对HPV疫苗认知度不高，有的尽管接种意愿尚可，其对HPV疫苗的认知也不准确。

余艳琴等^[57]对中国居民HPV疫苗接种态度和行为进行系统评价，共纳入了52篇文献，结果显示，人群对HPV疫苗接种意愿为66.4%，对接种疫苗有顾虑的主要原因有疫苗安全性和有效性、疫苗价格昂贵及对HPV和HPV疫苗不太了解等，研究认为人群的HPV疫苗接种意愿不高。石郑阳等^[58]分析了中国发表的女性人群中有关HPV及HPV疫苗相关知识的认知、态度和行为因素的相关研究，共纳入33篇文献，发现人群对HPV疫苗相关知识知晓率为41.4%，其中HPV疫苗相关知识总知晓率最高的是华东地区人群和医务人员，而最低的是西南地区人群和中学生。姚佩欣等^[59]认为：我国香港和台湾地区女性对HPV疫苗的认知水平普遍比内地（大陆）地区高；非医务人员女性、农村地区适龄女性接种意愿不高。因此建议：加大疫苗科普宣传力度，提高适龄人群对HPV疫苗的知晓率；强化政府责任制定因地制宜接种方案，提高适龄人群接种率；创新疫苗监管方式，提升疫苗接种信息体系；鼓励疫苗企业创新研发，推动国家优化HPV疫苗审批程序。

也有关于提高人群HPV疫苗相关知识认知的研究。如：曹大芳等^[60]通过对广西桂林某中学学生健康教育的研究，发现干预后HPV知晓率提高，疫苗接种意愿也得以提高，说明健康教育的重要性。孙鹿童^[61]则通过对微博相关HPV疫苗视频的分析发现，视频有涉及关于HPV疫苗的准确信息，但呈现疫苗接种步骤等的个体信息较少，建议要准确呈现相关个体信息，且提高公众对科研机构的信任度，以提升公众对疫苗的信心。这可能与该研究中纳入的有关HPV疫苗个体接种步骤的视频总数较少有关，但近些年因为新型冠状病毒感染疫情以及相关疫苗的普及和推广，公众对于相关疫苗接种步骤已经较为熟悉，不同种类疫苗接种步骤也有共通性，所以该项结论可能存在偏倚。但研究对于疫苗知识传播全面性的提升，以及加深公众对于一些深层次知识理解的思考仍然值得借鉴。

Ji等^[62]提出，疫苗提供者（卫生服务工作者）对HPV疫苗的态度会影响患者，最终会影响疫苗的接种率。他们调查了120位疫苗提供者，发现工作5年及以下的医生比工作年限更长的医生更倾向于考虑HPV感染是性传播疾病，而更多在郊区工作的医生认为我国应将该疫苗纳入扩大免疫计划。

国外也有相关研究在进行，如美国某大学的一项研究^[63]显示，卫生服务工作者与患者的沟通对大学男生HPV疫苗的态度起到重要的作用，但大部分受调查者表示，从来没有与他们的卫生服务提供者谈论过HPV疫苗，因此，今后的干预也要从这方面入手。

8 HPV疫苗的卫生经济学研究

很多研究者从经济学的角度考虑HPV疫苗。任溢男等^[64]评价了二价、四价、九价HPV疫苗相比不接种疫苗的经济性，得出结论：从卫生体系角度看，在1倍人均地区生产总值（gross domestic product，GDP）的意愿支付阈值下接种二、四、九价HPV疫苗均具有经济性，在3倍人均GDP的意愿支付阈值下接种四价疫苗最具有经济性。考虑到HPV疫苗的推广，还有研究者思考将其纳入医疗保险的可能性。周大创等^[65]从支付的角度出发，评价HPV疫苗纳入报销体系后对医疗保险基金带来的预算影响，最终纳入了11项研究，发现HPV疫苗接种相比不干预有显著的有效性和经济性。预算影响分析模型模拟显示，自费接种的情况下，平均每年医疗保险费用支出为3.276 0亿元，将九价HPV疫苗纳入医疗保险则为12.097 5亿元，同时每年将平均节省用于治疗HPV引起疾病的医疗保险基金0.582 7亿元，若纳入医疗保险体系医疗保险基金增量将会较大。

从成本效益的角度，王晓瑄等^[66]也指出，有研究发现：我国9~14岁女性接种国产二价HPV疫苗可有效降低宫颈癌的发病率，成本效益显著；所有年龄段女性接种HPV疫苗都可以产生较好的保护效果，而25岁以下女性接种则具有成本效益；26岁以上女性接种HPV疫苗的成本效益则远低于26岁以下的女性接种；男性接种HPV疫苗的成本效益则相对有限。

9 总结

HPV感染可以导致多种疾病，而HPV疫苗是预防HPV感染的有效方式，对男性HPV感染也有预防作用，而目前讨论较多的是HPV疫苗对宫颈癌的预防。因此，WHO建议到2030年实现90%的女性在15岁前完成HPV疫苗接种的目标。HPV疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。目前我国上市的HPV疫苗有二价、四价和九价共5种（其中二价疫苗有3种），均为预防性疫苗，而治疗性疫苗多在临床试验阶段。由于目前上市的HPV疫苗无法改变其既有感染，因此，治疗性疫苗可能成为以后研究的方向。我国目前还是采用HPV疫苗接种3剂次的方法，但HPV疫苗总量少，3剂次接种较难满足疫苗广覆盖的要求。WHO提出，单剂次的HPV疫苗对HPV感染的预防效果不劣于2剂与3剂的效果，因此，在我国单剂次或2剂次用于青少年的接种可能成为今后的研究方向，其免疫持久性有待进一步研究，其成本效果也有待进一步与3剂次的结果进行对比。研究结果提示，HPV疫苗接种后抗体能阳转，且对HPV感染有预防作用。目前九价疫苗保护覆盖的亚型最广。HPV疫苗对于免疫低下的特殊人群有一定的保护作用，对已感染HPV病毒的女性也能预防之前未受感染的亚型。HPV疫苗的绝大部分不良反应与其他疫苗类似，属于轻、中度，但仍需要警惕过敏反应等不良事件。

目前HPV疫苗存在的问题是只能针对特定亚型有预防作用，未来覆盖更多亚型以及对其他亚型有交叉保护作用的疫苗可能成为研究的方向。对特定地区的HPV疫苗的认知和接种意愿的相关研究较多，结果认为：研究对象对HPV疫苗的认知度不高，而我国香港和台湾地区对HPV疫苗的认知水平普遍比内地（大陆）地区高；医务人员认知度和接种意愿相对较高，而男性的接种意愿不高，很多人对HPV疫苗的认知还停留在预防宫颈癌方面。有研究提示男性接种HPV疫苗的成本效益不及女性，因此，对HPV疫苗认知的局限性可能与男性HPV感染相关疾病提及较少有关。有必要进行健康教育、提高人群的HPV疫苗认知水平，目前有通过社会媒体进行健康教育的方式，但宣传的知识点可以更加全面。对目标人群也可以进一步分层，例如特定年龄段健康教育、特定人群如免疫低下人群HPV疫苗知识的健康教育等。此外，随着社会的发展，公众对相关知识认识的不断深化，也需要及时根据公众的认知调整健康教育的内容和方式。有研究者探讨将HPV疫苗费用纳入医疗保险的可行性，并对此进行了卫生经济学分析，虽然结果显示HPV疫苗干预具有经济性和有效性，但若将该疫苗纳入医疗保险，医疗保险基金的增量较大，因此，是否将该疫苗纳入医疗保险需要决策者综合考虑，或者分层考虑不同人群的接种、不同种类的HPV疫苗纳入医疗保险的可及性。目前已有研究区分年龄、性别等人口学特征，评估接种HPV疫苗后的成本效益，未来研究可能更加细化和深入，从卫生经济学的角度对特定人群接种HPV疫苗进行考量，从而制定相应的政策。另外，目前HPV疫苗的研究多基于对宫颈癌的预防作用，而对HPV感染所致的其他疾病研究相对较少，未来可能需要进一步加强对HPV疫苗对其他疾病保护作用的研究。目前，有研究者通过数据挖掘等方式研究HPV疫苗的不良反应。这提示可以通过数据挖掘、文献分析等方式，了解一段时间内或近期该领域研究热点，进一步分析领域内研究较为薄弱的环节，为将来的研究提供思路。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突