恶性肿瘤是威胁人类健康的重要公共卫生问题，目前已成为全球第二大死亡原因^[1]。在我国，恶性肿瘤发病、死亡人数逐年上升，疾病负担持续加重^[2]。随着近年来生物医药技术的快速发展，治疗用生物制品已广泛用于恶性肿瘤的临床治疗，并显现出独特的临床优势，但其价格较为昂贵，极大地增加了患者的经济负担与医疗保障的财政压力^[3]。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获注册的参照药（通常为原研生物药）具有相似性的治疗用生物制品^[4]。截至2022年6月，我国共有20种生物类似药获批上市，其中，抗肿瘤单克隆抗体药物数量居多（共11种）^[5]，包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗与贝伐珠单抗3种治疗用生物制品。作为比原研生物药治疗成本更低的替代产品，生物类似药因其价格优势而广受关注，有望降低患者个人治疗费用与医疗保险（以下简称“医保”）支出。对于已接受抗肿瘤生物制剂治疗的肿瘤患者，生物类似药的互换用药有望降低治疗费用，改善患者对抗肿瘤治疗用生物制品的可及性。

生物类似药的互换用药通常包括转换（switching）与替换（substitution）两类概念^[6-7]。转换用药一般针对特定患者，当疾病得到稳定控制时，为节省医疗开支，医师可能将患者使用的原研药转换为治疗用途相同的生物类似药。替换用药则指不同品牌但具有相同通用名的生物类似药间的选择，在国外，生物类似药替换主要指由药师发起的用药干预^[8]。区别于小分子化学仿制药与原研药的互换用药，生物类似药因自身性质特殊、制备工艺复杂，无法在结构及生物活性等方面与原研药实现完全一致^[9]。因此，生物类似药互换用药后的有效性、安全性与免疫原性存在一定的不确定性。

与其他生物类似药相比，抗肿瘤生物类似药的临床互换用药仍缺乏相应循证医学证据支持^[10]。因此，本研究拟针对抗肿瘤生物类似药临床互换用药的关键问题开展系统评价，旨在为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准

（1）纳入标准: ①研究对象为接受抗肿瘤生物类似药治疗的患者，种族、年龄、性别不限。②干预措施为进行生物类似药的互换用药，包括参照药（原研药）与生物类似药间的单次或多次转换用药，以及不同品牌但具有相同通用名的生物类似药间的替换用药。③对照措施为未进行生物类似药的互换用药，或互换用药前。④结局指标包括有效性、安全性及免疫原性相关结局指标。⑤研究类型包括随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）及观察性研究。

（2）排除标准: 无法提取数据的会议摘要、重复发表的研究、非中英文文献。

1.2 检索策略

系统检索英文数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library，中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据库（WANFANG）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）。检索限定在题目或摘要中进行。英文数据库以“biosimilar”及其同义词，“tumer”及其同义词，“rituximab”“trastuzumab”“bevacizumab”“interchange”“switch”“substitute”等关键词合并检索。中文数据库以“生物类似药”及其同义词，“肿瘤”及其同义词，“利妥昔单抗”“曲妥珠单抗”“贝伐珠单抗”“互换”“转换”“替换”等关键词合并检索。检索时限为建库至2022年6月。同时对纳入文献的参考文献进行手工补充检索。

1.3 文献筛选与数据提取

明确和统一文献的纳排标准后，按照文题、摘要和全文的逐级顺序，由2名研究者独立进行文献筛选。完成文献筛选后，2名研究者根据预先设计的数据提取表独立提取纳入文献的基本信息，包括第一作者、发表年份、发表国家、研究类型、患者疾病类型、生物类似药种类、对照措施、互换用药次数、互换用药患者人数、随访时间、结局指标等。如有异议，由第3位研究者参与讨论并解决分歧。若纳入文献中相关文献数据缺失，通过邮件联系通信作者尝试获取数据。

1.4 质量评价

2名研究者独立采用Cochrane系统评价手册5.0版推荐的偏倚风险评估工具对RCT进行质量评价^[11]。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评价纳入队列研究的方法学质量，评分7~9分为高质量研究，5~6分为中等质量研究，1~4分为低质量研究^[12]。采用澳大利亚JBI（Joanna Briggs Institute）循证卫生保健中心推荐的关于描述性研究的文献质量评价工具，对纳入的病例报告与病例系列研究进行质量评价^[13-14]。如有异议，由第3位研究者参与讨论并解决分歧。

1.5 统计学分析

采用Excel 2019软件建立数据库并进行数据统计分析与处理。根据研究药物、研究人群及互换用药类型对纳入研究进行分类，采用描述性分析方法对纳入研究进行证据整合与定性分析^[15]。

2 结果 2.1 文献筛选流程及结果

共检索到688篇文献，除去重复文献163篇，阅读文题与摘要后排除不相关文献509篇。阅读16篇全文后，最终纳入5项研究^[16-20]。文献筛选流程见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入5项研究，包括2项RCT^[16-20]、2项队列研究^[17-18]与1项病例系列研究^[19]。其中，1项RCT^[16]、2项队列研究^[17-18]及1项病例系列研究^[19]对利妥昔单抗生物类似药的互换用药进行研究，其余1项RCT^[20]对曲妥珠单抗生物类似药的互换用药进行研究。目前，尚无关于贝伐珠单抗生物类似药互换用药的相关研究。4项研究^{[16, 18-20]}为参照药与生物类似药的单次互换用药，1项研究^[17]为2种不同品牌的利妥昔单抗生物类似药的互换用药。纳入研究的基本信息见表 1。

2.3 质量评价结果 2.3.1 RCT的质量评价

本研究纳入的2项RCT总体质量较好，其中1项尚不清楚是否存在报告偏倚风险，所有研究均不清楚是否存在其他偏倚风险。质量评价结果见表 2。

2.3.2 队列研究的质量评价

1项队列研究未报告研究起始时是否发生结局，且未充分考虑组间可比性，NOS评分为6分，为中等质量研究；另外1项队列研究详细报告了研究对象选择方法及结果测量方法，NOS评分为9分，为高质量研究。见表 3。

2.3.3 病例系列研究的质量评价

JBI关于病例系列研究的质量评价工具包括10个条目，纳入的1项病例系列^[19]研究满足其中8个条目要求，包括有明确的病例诊断标准，清晰报道了患者的年龄、性别等人口学信息、患者的临床信息及治疗后的随访结果，并对最终纳入的10例患者的临床数据加以统计。但尚不清楚该研究中患者的纳入是否连贯且全面。

2.4 血液肿瘤患者利妥昔单抗生物类似药的互换用药

4项研究^[16-19]是针对血液肿瘤患者利妥昔单抗生物类似药的互换用药，其中，3项^{[16, 18-19]}重点研究了参照药与生物类似药的单次互换用药，1项^[17]研究了2种不同品牌生物类似药的互换用药。

2.4.1 利妥昔单抗生物类似药与参照药的单次互换用药

Kwak等^[16]的研究结果显示: 在有效性方面，对于初治的低肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤（low-tumor-burden follicular lymphoma, LTBFL）患者，由参照药换为生物类似药与仅使用生物类似药在随访14.00个月时的总缓解率差异不具有统计学意义（94% vs. 97%, P > 0.05）。在安全性方面，以上两组患者的各类药物相关不良事件发生率差异不具有统计学意义（P > 0.05）。在免疫原性方面，互换用药组所有患者在换药后抗药抗体检测结果均为阴性。

Lee等^[18]的研究结果显示: 在有效性方面，对于弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-Cell lymphoma, DLBCL）患者，由参照药换为生物类似药与仅使用参照药或生物类似药在随访结束时的总缓解率差异不具有统计学意义（94.4% vs. 91.6% vs. 96.7%, P = 0.403）。在安全性方面，互换用药组与对照组的输液相关反应、粒细胞缺乏伴发热、血小板减少症、肝肾功能损伤及感染等不良事件发生率差异均无统计学意义（P > 0.05）。在预后效果方面，互换用药组患者与仅使用参照药或生物类似药的患者相比，1年无进展生存率（74.1% vs. 79.7% vs. 74.6%, P = 0.794）与1年总生存率（86.1% vs. 84.9% vs. 81.2%, P = 0.955）差异无统计学意义。

陶千山等^[19]的研究结果显示: 在有效性方面，对于10例由参照药换为生物类似药的初治DLBCL患者，8个疗程中9例获得完全缓解（complete response, CR）、1例获得部分缓解（partial response, PR），总缓解率为100%。互换用药前，10例患者中有2例获得CR、8例获得PR；互换用药后，2例维持CR，7例由PR转为CR，其余1例维持PR。在安全性方面，患者互换用药前后严重血液毒性的发生率分别为30%与0。该研究结果提示，互换用药后，利妥昔单抗生物类似药可维持或进一步改善患者治疗效果，且安全性良好。

综上，现有证据提示，由参照药单次换为利妥昔单抗生物类似药未对血液肿瘤患者治疗的有效性、安全性及免疫原性产生显著影响。

2.4.2 2种利妥昔单抗生物类似药间的单次互换用药

Urru等^[17]的研究结果提示，对于非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）与慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）患者，进行生物类似药之间的互换用药与未进行互换用药在随访结束时的总体不良事件发生率（25/26 vs. 32/33, P = 0.860）与严重不良事件发生率（1/26 vs. 2/33, P = 0.700）差异无统计学意义。

2.5 乳腺癌患者曲妥珠单抗生物类似药与参照药的互换用药

仅1项RCT^[20]研究了曲妥珠单抗生物类似药与参照药的单次互换用药。对于接受辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者，von Minckwitz等^[20]的研究结果提示: 在预后效果方面，由参照药换为生物类似药与仅使用参照药的疾病进展、复发或死亡率差异无统计学意义（HR=0.48, 95%置信区间为0.181~1.292）。在安全性方面，互换用药组与对照组在随访12.00个月的总体不良事件发生率（45/171 vs. 39/171, P > 0.05）与严重不良事件发生率（13/171 vs. 11/171, P > 0.05）差异无统计学意义。具体而言，两组在心脏毒性、肺毒性及感染等不良事件发生率方面的差异均无统计学意义（P > 0.05）。在免疫原性方面，互换用药未增加抗药抗体产生风险。

3 讨论与建议

抗肿瘤生物类似药的互换用药有助于改善肿瘤患者对治疗用生物制品的可及性，对控制治疗成本、减少医疗开支具有重要意义。然而，目前临床进行互换尚缺乏相关循证医学证据支持。本研究运用系统评价的研究方法，对现有相关证据进行循证评价与分析，为抗肿瘤生物类似药的互换用药提供高质量循证医学证据。

本系统评价共纳入5项研究，包括2项RCT与3项观察性研究，总体质量较好。利妥昔单抗生物类似药互换用药相关的4项研究中，3项研究^{[16, 18-19]}报告了参照药与生物类似药单次互换用药对患者治疗结局的影响。总体而言，对于血液肿瘤患者，由参照药单次换为利妥昔单抗生物类似药不会对有效性、安全性与免疫原性产生显著影响。此外，1项中等质量研究^[17]提示2种不同品牌利妥昔单抗生物类似药间的单次互换未对治疗安全性产生显著影响，但受限于该研究的方法学质量，该结果仍需进一步验证。对于曲妥珠单抗生物类似药，1项RCT^[20]提示，将参照药单次互换为生物类似药后，HER-2阳性乳腺癌患者的治疗有效性、安全性及免疫原性指标未发生显著改变。

尽管如此，本研究结果提示，当前抗肿瘤生物类似药临床互换用药仍存在证据缺口。首先，现有证据涵盖的抗肿瘤生物类似药种类不足。目前暂无贝伐珠单抗生物类似药临床互换用药相关证据，其互换用药后的有效性、安全性及免疫原性尚不明确。其次，当前证据仅能为利妥昔单抗与曲妥珠单抗生物类似药的单次互换用药提供参考，对于生物类似药与参照药的多次互换以及相同通用名的不同品牌生物类似药之间的互换用药仍缺乏高质量证据。同时，现有相关证据仍需结合临床研究与患者实际予以审慎解读。如陶千山等^[19]开展的真实世界研究提示，由参照药换为利妥昔单抗生物类似药后可能具有更优的有效性和安全性。一方面，该研究使用的生物类似药中蛋白聚集体水平可能略低于参照药^[21]，理论上可能具有更低的免疫原性与更优的有效性及安全性。既往研究也提示，与参照药相比，无法排除个别生物类似药可能具有的更优特性^{[20, 22]}。另一方面，互换用药前疗效的维持、互换用药前后患者病情及对抗肿瘤治疗耐受性的变化等因素也可能对研究结果产生影响。此外，部分肿瘤好发于儿童，如15~19岁人群淋巴瘤发病率最高^[23]，但由于儿童与成人在药代动力学等方面的差异^[24]，现有的成人研究结果可能无法直接外推至未成年患者群体，有待于开展更多研究为临床互换提供证据。

基于当前相关证据仍较为缺乏，建议医务人员在临床实践中结合患者实际与最新循证研究综合判断互换用药指征，并在临床互换用药中进一步积累真实世界证据。由于生物制剂的抗药抗体可能随时间的推移而产生^[25]，须对患者进行长期随访，以明确互换用药后的长期有效性与安全性。同时，医务人员须加强自身对生物类似药的正确认知，并对患者开展用药教育，尽量避免患者因互换用药后出现“反安慰剂效应”（nocebo effect）而导致治疗中断^[26]。其次，大部分现有的真实世界研究设计并不完善，存在纳入患者人数较少、缺少合适对照组、结局指标选取不合理、缺乏免疫原性评价指标等问题^{[10, 27-28]}。因此，抗肿瘤生物类似药互换用药的真实世界研究中科学的研究设计十分必要。此外，我国生物类似药互换用药缺乏政策法规层面的相关指导文件，课题组前期开展的全国调查提示，我国卫生监管部门从业人员认为须建立生物类似药临床互换应用的相关规范^[29]，以进一步指导临床决策，促进生物类似药互换用药的安全性、有效性、经济性。

本研究尚存一些局限性: 一方面，由于不同研究中纳入对象具有较大异质性，本研究无法对相关结局指标进行定量分析，难以得出更确切的定量结论；另一方面，由于相关临床研究、患者样本数偏少，仍需更大规模的高质量研究对本研究结论加以验证。

4 结论

本研究系统评价了抗肿瘤生物类似药（利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗）临床互换用药的现有研究证据。对于血液肿瘤患者，利妥昔单抗生物类似药与参照药的单次互换未对治疗有效性、安全性与免疫原性指标造成影响；对于HER-2阳性的乳腺癌患者，曲妥珠单抗生物类似药与参照药的单次互换未对治疗有效性、安全性与免疫原性指标造成影响；贝伐珠单抗生物类似药互换用药对患者结局的影响尚不明确。鉴于当前研究证据有限，抗肿瘤生物类似药临床互换用药对临床结局的影响仍需进一步验证。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突