生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗用生物制品^[1]。作为生物药的技术迭代，生物类似药正成为全球生物经济领域新的增长点，其在提高患者生物药可及性、缓解付费方财政压力等方面的潜在价值已经得到诸多发达国家认可。随着2019年中国第一款生物类似药批准上市，我国也正式加入生物类似药研发和临床推广使用行列。截至2022年9月，我国获批生物类似药数量达到21个（美国38个，欧盟80个）^[2]，然而临床利用却并不充分，多数人（包括医生、药师、护士，政策制定者和患者等）对生物类似药临床使用和可互换依然保持中立态度^[3]。

在我国药品集中采购（以下简称“集采”）制度性、常态化要求下，2022年广东省药品集采联盟首次将生物类似药纳入集采目录^[4]，而可互换使用作为集采和推动临床应用的基础，截至目前尚未有相关规定出台。面临集采，中国生物类似药可互换应该如何推动？应该构建怎样的配套政策体系？在众多利益相关者中，生物类似药互换使用激励机制该如何构建？这都是迫在眉睫需要面对和思考解决的问题。美国与欧盟作为生物类似药监管、报销和使用较早的国家与地区，拥有全球最大生物类似药市场，已经积累了丰富的监管经验。

现从利益相关者视角，围绕生物类似药与原研药互换使用问题，以欧美国家为例，从可互换性概念、可互换性问题利益相关者之间的政策框架、决策职责、激励机制等角度深入剖析，为完善我国生物类似药使用和可互换使用的监管，推动生物类似药临床推广和使用提供政策以及具体操作层面的建议。

1 生物类似药可互换性概念解析

生物类似药可互换使用打破了生物药市场垄断的格局，在降低政府和患者费用负担的同时可提高患者的药物可及性。然而，可互换性（interchangeability）作为一个管理概念，不同国家和地区对其内涵、行为主体和具体操作方法的界定存在着显著差异。虽然欧盟有生物类似药更早上市（2005年）的管理经验，但美国却是全球第一个（2010年）明确提出此概念的国家，直到2017年欧盟可互换性概念才正式被确认。

1.1 美国生物类似药可互换性内涵

2010年，美国在修订《公共健康服务法案》（Public Health Service Act, PHSA）过程中明确提出: 可互换性是指已被证明符合PHSA第351（k）（4）条所述标准的生物制品，在没有临床医生介入条件下替代原研药^[5]。随后在2014年发布的“紫皮书”中明确了可互换生物类似药管理机制，即对于“紫皮书”中列出的可互换品种，药师可以在州法律允许条件下无须最初处方医生确认即可用其替代参照药^[5]。由此可见，美国生物制品可互换行为执行主体仅有药师。截至目前，美国所有50个州和华盛顿已经通过法律允许药师在特定情况下发放可互换生物类似药，但医生已经注明“按处方发药”（dispense as written, DAW）或“医疗需要品牌药”（brand medically necessary）的情况除外^[6]。

1.2 欧洲生物类似药可互换性

2017年6月，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）首次提出可互换概念: 在有同样临床效果前提下，将一种药物换成另外一种药物的可能性，包括用一种生物类似药置换原研药（反之亦然）或者将一种生物类似药换作另外一种。根据互换行为主体的不同，可互换（interchangeable）包括可转换（switching）和可替换（substitution）两种情形: 可转换行为主体是处方医生，其可以根据治疗需要进行转换；可替换执行主体是药师，指在没有咨询处方医生前提下药师在药房分发一种可互换的生物制品。

虽然EMA明确了可互换性的内涵，但实际上各国药品管理部门才是可互换决策主体^[7]，EMA科学委员会（EMA’s scientific committees）会将评估信息发布在EMA网站上，为成员国提供决策支持。截至2011年，在欧盟28个成员国中，有9个国家完全禁止药师自行替换^[8]，6个国家采用了限制性替换政策，只有6个国家（奥地利、爱沙尼亚、法国、拉脱维亚、荷兰、波兰）允许药师在某些条件下替换^[9]，而德国直到2019年才开始允许药房层面自动替换，并且医生有权在处方中勾选禁止替换选项^[10-11]。

2 利益相关者框架下决策职责和激励政策

利益相关者理论认为，在政策执行过程中，各利益相关方行为受其角色定位、利益诉求和自身优劣势的影响，政策目标推进与实现需保障各方利益达到均衡状态^[12]。据此本研究将影响生物类似药可互换实现的政策制定部门（包括药品监管部门和医疗卫生/医疗保险支付方）、临床处方决策者及其组织（如医生、医师协会组织）和受生物类似药互换影响的个体及其群体（如患者和患者协会）界定为利益相关者。

2.1 欧盟可互换性利益相关者框架

欧盟EMA 2005年确定了生物类似药管理路径，2006年首个生物类似药审批上市。截至2022年9月，欧盟市场上已经有80个生物类似药在售^[13]，超过了世界上任何一个国家和地区。在生物类似药监管领域，欧盟作为探索先驱曾为美国和世界卫生组织等提供经验借鉴，因此在监管理念、规制方法等方面，美国和欧盟有一定的相似性。

2.1.1 欧洲药品管理局

欧洲大多数药品的上市评审和许可都是通过EMA集中程序完成的，但对于生物类似药是否可以互换使用则由各个成员国自行决定（EMA没有任何推荐方案）。对此，多数成员国家（如挪威）认为进一步可互换临床研究也是没有必要的，更不应该通过法律进行过多的约束，而应将监管关注点放在药物警戒上^[14]。

为此，欧盟建立了强有力药物警戒（pharmacovigilance）系统，主要目的在于追溯生物类似药使用过程中可能存在的风险。在药物警戒法规中，EMA把生物类似药和新生物药均认定为需要特殊监测的药品，并且要求在说明书和标签中加黑色倒三角警示，鼓励医患群体报告可疑药物不良反应^[15]。

在生物类似药宣传方面，EMA和欧洲委员会（European Commission, EC）专门发布了指南，帮助医疗专业人员了解生物类似药的科学和监管常识^[16]。与此同时，EMA采用官方发布药物评估记录的方式来实现向患者和医生告知生物类似药产品信息的职能。在欧洲获批的每种药物评估记录都会被公布出来，患者、医生以及所有其他相关人员均可通过官方途径获取所有数据及相关信息^[17]。

2.1.2 成员国药品监管机构

在欧盟生物类似药可互换的总体原则下，各成员国药品监管机构也并未将药品可互换问题上升到类似美国法律监管高度。在挪威，药品管理机构（Norwegian Medicines Agency, NMA）官方立场认为，不仅从参照药到生物类似药转换（switching）是安全的，而且在基于同一个参照药生物类似药之间转换也是安全的^[14]。

法国药品安全局（Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé, ANSM）在2013年12月已将允许生物类似药自动替换写进社会保障预算法。自此，法律中允许用仿制药替代原研药的条款被修改以扩大到生物类似药，即允许药师在特定条件下进行生物类似药自动替换，其条件是新开始一个疗程治疗，并且处方医生没有将处方标记为“不可替代”（non-substitutable）^[18]。2017年下半年，ANSM进一步放松了对生物类似药替代的限制，即: 虽然原则上不提倡患者在一个疗程中从原研药转换为生物类似药，但在患者知情同意并且治疗效果被密切监控的情况下，这个转换也是被允许的^[19-20]。

2.1.3 成员国医疗保险支付方

欧盟各成员国全民医疗保险制度普遍较为完善，基于生物类似药的价格优势，各国付费方（卫生部、医疗保障局或商业保险公司）纷纷推动最有价值生物药（best-value biologics, BVB）或最具成本效果药品报销，如爱尔兰和英国均出台了BVB的选择标准，其他国家（如比利时、芬兰、法国、葡萄牙、西班牙和瑞典）虽然没有出台具体标准，但在组织医院采购过程中也考虑了除价格之外的其他标准。收益分配（benefit sharing）机制被很多国家采用^[21]。

2.1.4 欧洲医师和患者协会

生物类似药在临床实践中的应用很大程度上取决于医疗服务提供方和患者的接受程度。有研究^[22]认为，除了缺乏可感知的激励外，医生和患者接受度低主要是因为对生物类似药的认识不足和相关知识缺乏。对此，德国医师协会和疾病基金会定期组织论坛和培训，向医生普及生物类似药专业知识，同时，医师协会还积极推动将生物类似药写入临床诊疗指南^[20]。

与医生不同，患者是一个庞大而分散的目标群体，并且缺乏对生物类似药相关知识主动深入了解的动机，只有当他们面对疾病和药物选择时，才会关注与生物类似药相关的争论。各国患者通常会借助各类渠道了解相关知识，而患者协会作为患者依赖的信息源，通常在医师和科学协会的协助下被作为一个讨论复杂问题的平台，与患者教育类项目一起完成针对患者的知识普及^[22]。

2.2 美国可互换利益相关者框架

2010年3月，美国正式发布《生物制品价格竞争与创新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA），以满足生物制品在审批、可互换使用和费用支付等方面的特殊监管要求^[23]。

2.2.1 美国食品药品监督管理局（FDA）

BPCIA创新地提出生物类似药三方面监管策略，并授权FDA推动。一是为生物类似药和可互换性生物制品许可建立351（k）简化申请程序（biosimilars pathway）；二是首次对创新生物制品给予独占期；三是创建上市前专利诉讼处理框架即专利舞蹈（patent dance）^[24]，使得FDA对生物类似药的审评过程不会因为专利诉讼而暂停^[25]。这些举措为生物类似药上市和可互换认定建立了科学和法律的标准。

BPCIA实施后，FDA又相继出台了系列法规和技术指南，指导业界开展生物类似药研发。2014年9月，“紫皮书”（Purple Book）颁布，作为一个在线资源，其目的在于帮助业界了解市售生物制品被FDA认定的情况（为某参照药的生物类似药，或可互换性生物制品）和参照药及其独占期信息^[26]。紫皮书已经成为生物类似药相关制度落实的重要信息工具^[27]。

此外，FDA还通过举办大量培训为公众普及生物类似药知识。一方面，为了增进医疗服务提供者对生物类似药的理解，FDA教育平台提供了多种形式生物类似药拓展资料，包括视频、情况说明、信息图表和利益相关者工具包等^[28]。针对患者的信息则有所不同，主要针对生物类似药与原研药同样的预期收益和风险，可及性、安全性和有效性等进行说明^[29]，目的在于消除患者疑虑。

2.2.2 卫生系统/支付方

联邦医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Service, CMS）调整原有基于平均销售价格（average sales price, ASP）的报销政策，建立经济激励机制，推动生物类似药使用。

CMS利用FDA网站资料链接进行宣传，并且对于医疗服务提供方和患者的宣传侧重进行区分。对于医疗服务提供方，重点推广生物类似药监管和审批过程、安全性、不良反应等专业信息；给患者的信息则相对通俗易懂，宣传侧重点为使用可互换产品在提升生物药可及性及降低费用方面的作用^[30]。除了上述针对所有患者进行宣传的信息外，CMS也会针对特定疾病领域（如慢性皮肤病、炎症性肠病和癌症）的群体宣传生物类似药的安全性和有效性^[31]。

2.2.3 医学协会

医学协会的建议或指南会在一定程度上促进生物类似药使用。2015年，美国风湿病学会（American College of Rheumatology）借鉴欧洲风湿病联合会（European League Against Rheumatism）的做法，在其临床指南中提出选择治疗方法时应考虑成本，引导临床更多地使用生物类似药。

3 基于可互换性的利益相关者激励机制建设

作为潜在杠杆，激励机制是国际生物类似药领域常用政策工具之一，激励有助于在更大范围内强化契约功能，规制医疗卫生系统和卫生专业技术人员之间的关系，借此推动临床对生物类似药使用和可互换使用。财务激励是国际上常用的手段，与此同时，教育活动（educational campaigns）、配额（quotas）等非财务激励也可以达到同样的目的^[32]，这些激励手段通常被各个国家和地区联合使用。

3.1 欧洲的激励机制

欧盟国家生物类似药应用虽然较为普遍，但成员国之间却又不同，这是因为各国的激励机制、药品获得乃至议价方法各异^[33]。个别成员国、卫生当局和医疗保险支付方通过制定和执行相关激励计划，生物类似药的使用已经有了显著增长^[13]。

3.1.1 收益分配激励机制

收益分配制度（benefit-sharing programs）过去一直被用于工业领域，是一种让员工积极参与质量改进过程的方法，同时也是使雇主和雇员目标达成一致的管理工具。在卫生领域，收益分配制度主要是基于药物经济学的评价结果，在同类药品中选择BVB或最具成本效果的药品。该制度在欧洲已经广泛被支付者/保险公司/管理者用来鼓励卫生专业技术人员在选择生物药（原研药还是生物类似药）时作出更经济的选择^[21]。获得收益通常会在利益相关者（如卫生当局/支付方、医生、医院管理者）中分配，用于提升医疗服务质量、增进患者对创新服务和药物的可及性等。在法国，中央政府已经在依那西普、阿达木单抗和甘精胰岛素中使用收益分配制度，在具体执行这一策略之前会签订一份公约，基于公共卫生目的达成为医生提供补充的薪酬，以此支持在门诊开具上述药物处方^[21]。

3.1.2 利用配额限制医生处方的激励

配额机制主要是通过限定医生处方中仿制药比例或限制处方平均费用的方法来控制医疗费用或不必要基金支出，是欧盟成员国普遍采用的控费措施^[33]。生物类似药与仿制药同样被纳入该政策管理。在该政策要求中，多数成员国将仿制药（包括生物类似药）处方比例控制在20%。如: 法国鼓励医师在门诊护理中至少开出20%甘精胰岛素生物类似药^[34]；德国甚至驱使医生将生物类似药处方量提升到患者数的40%^[13]。

3.1.3跨利益相关者的患者沟通激励

与患者沟通，在多数欧洲国家均是跨利益相关者（包括医生、护士、药师、科学协会、监管主体和患者协会）的活动^[22]。如护士能够引导患者、解答疑问、管理反安慰剂效应（nocebo effect），同时防止断药行为^[35-36]。科学或医疗协会可以开展宣传科普，如欧洲医学肿瘤学会（The European Society for Medical Oncology, ESMO）为患者制作了类似药教育传单，利用信息框图的形式解释关键概念，用可以理解的语言解释患者使用类似药的潜在收益。监管机构是传播无偏的类似药信息的重要主体，EC和EMA制作手册，为患者提供类似药信息；患者协会与医生一样，也是患者信赖的信息源，常被作为一个讨论复杂问题的平台^[22]。

3.2 美国生物类似药激励措施

2018年美国生物药总费用是1 260亿美元，其中生物类似药仅占2%^[36]。尽管兰德公司评估未来10年如果使用生物类似药将为美国卫生系统节省540亿美元，但是美国生物类似药的使用依然远远滞后于欧盟^[37]，在激励措施方面也相对保守。

3.2.1 调整报销方式实现经济激励

在美国，原有与ASP直接相关的报销方式在一定程度上阻碍了生物类似药使用，即ASP越高，报销越多（Medicare Part B设置了104.3% ASP的报销比例）。与参照药ASP较高相比，生物类似药ASP较低使其报销费用也较低。通常情况下，与生物类似药相比，参照药厂商有更大空间进行谈判，对生物类似药的使用造成了负向激励^[38]。

2018年，CMS改变了原有的报销方式，开始实施Medicare Part B的新生物类似药编码[根据医疗保险通用程序编码系统（HCPCS）对同参照药的所有生物类似药分组，称为J码]和报销政策，对基于同一HCPCS代码包含的所有生物类似药ASP进行支付^[5]。每个类似药的报销额均是在其ASP基础上加上参照药ASP的6%；同时降低Medicare Part D中低收入参保人对生物类似药的自付费用，要求与原研药一样向参保人提供50%折扣的保险覆盖差额，从而鼓励使用生物类似药^[5]。此外，CMS对医生服务按医师费用表（Physician Fee Schedule）结算，其价值确定考虑3个核心要素: 花费时间及所需专业付出、发生的直接损耗、医生服务所需购买的保险。为保证品质、奖励优质服务，CMS设立品质付费项目，对医生服务质量进行测评，并影响以后年度的医师付费安排。在医师费用表下对医生进行补偿，无论开出生物类似药还是参照药，医生的利润都相当。

在Medicaid中，CMS要求生物类似药厂商须在法定折扣（所有生物类似药厂商平均价格为23.1%，一般仿制药为13.1%）基础上提供额外折扣，从而降低政府报销支出^[39]。

3.2.2 医疗系统通过消除医生顾虑实现教育激励

通过千方百计解决医疗服务提供方关心的生物类似药安全性和有效性相关问题，实现提升生物类似药使用量的案例是美国凯撒健康计划和医疗集团（Kaiser Permanente）。Kaiser采取一种基于证据的方法来制定决策，努力让医生更满意也更愿意在临床上将参照药转换为生物类似药。考虑到胃肠病医生关注英夫利昔生物类似药安全性和有效性问题，Kaiser开展了一项针对患者的登记，结果消除了医生对生物类似药是否安全有效的顾虑。随后贝伐单抗生物类似药启动上市，Kaiser只用了1个月时间就达到了97%的使用率。截至2019年11月，从Kaiser使用第一个生物类似药开始，已经节省了大约2亿美元^[13]。

4 对我国推动生物类似药互换性的启示

生物类似药作为全球生物药市场增长新引擎，其真正潜力只有达到可互换性状态才能得以体现。虽然我国不断完善药品监管体制机制，积极推进总额预算机制下按病种分值付费（diagnosis-intervention packet, DIP）的医疗保险支付方式改革，推动建立药物警戒制度等，为药品安全、有效、经济、合理使用提供了强有力的支撑。然而面对生物类似药使用和可互换使用问题，上述体制机制仍需进一步理顺和调整，具体包括通过药品全生命周期药物警戒、系统且有梯度的信息披露和科普宣传有效消除医患群体的顾虑，同时明确部门职责分工，并通过构建和完善激励机制，实现所有利益相关方的联动，确保生物类似药使用和互换使用的可持续。

4.1 构建系列配套政策体系 4.1.1 将生物类似药使用纳入药物警戒体系

目前我国医护人员乃至政策制定者对生物类似药的临床使用和互换保持中立态度，主要原因在于对安全性和有效性缺乏信心。加强科普宣传是一方面，更需要药物警戒系统提供保障，美国和欧盟都有类似的做法，基于追踪患者用药后的数据并及时向医患群体反馈来实现对利益相关方的教育，消除其对生物类似药互换使用的顾虑。

4.1.2 对医生培训体系进行规划

广东药品采购联盟第一批报价结果显示，相比最高有效报价，生物类似药价格降幅接近60%^[40]。在如此大幅的价格下调后，企业是否还有动力做市场教育和医学学会费用支持？如果没有，这部分费用从哪里出是需要提前规划和考虑的。在欧盟的收益分配制度中，将使用生物类似药节省的费用划出一部分，对医生进行培训和教育，该做法值得我们借鉴。

4.1.3 构建跨部门的患者教育体系

所有利益相关者之间应建立密切的合作，向患者沟通和传播生物类似药的相关信息。一方面，应注意不同部门之间宣传口径的一致和相互配合；另一方面确保宣传内容的梯度，药品监督、卫生和医疗保障等部门可以宣传一般知识，而对于患者信任的组织（如患者协会）可以作为复杂问题讨论的平台。此外，也要注意全面介绍生物类似药可能给患者带来的收益，而非单纯是节省费用。

4.2 明确利益相关方职责

基于实践层面来看，我国将可互换发起和监督职责赋予处方医生（类似于欧盟的做法），临床管理和药学监护任务在药师^[41]，但其他利益相关者职能分配还不甚清晰。欧美经验均显示，众多利益相关者需要相互配合才能更好地推动生物类似药可互换使用。对此，建议药品监管部门强化审评审批法规体系建设并增强其透明度，用严谨专业的审批过程为生物类似药安全有效背书，同时发挥药品监管专业部门的优势开展针对医生和患者群体的科普宣传。医疗保障和卫生行政部门重点在于构建激励机制，推动生物类似药的使用，有效追踪生物类似药的安全问题，并及时向医生群体反馈。医生和患者协会则重点针对医患群体进行宣传，消除医患双方在生物类似药安全和有效性方面的顾虑。

4.3 构建综合的激励机制

欧美的经验表明，财务激励与非财务激励均可以起到预期的效果。从报销方式上，我国DIP是存在预留激励空间的，即医疗机构结余留用政策。但这需要医疗保障部门积极推进生物类似药与其参照药的药物经济学评价，为临床提供生物类似药使用的科学依据。同时也需要医疗机构积极推动薪酬制度改革，合理提高医务人员收入，调动其积极性。与此同时，建立教育活动等非财务激励机制，针对我国临床医生对于使用生物类似药的关键问题开展相关研究或登记，从而消除医生的顾虑。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突