与原研生物药相比，生物类似药因其“等效优质、可愈可及”的临床价值已进入国内外许多治疗领域，打破原研药的市场垄断，从而降低患者费用负担，减轻医疗保险（以下简称“医保”）支付压力，满足医生用药需求，引领医药产业创新发展，实现了医药、医保、医疗、患者多方共享共赢，大大提高了社会整体性福利。当前，生物类似药的研发已经成为全球热点，各国结合国情国力制定出台相关政策法规，加快生物类似药的生产制造。在我国，生物类似药正进入一个研发高潮。但从长远看，支持与发展国内生物类似药的政策保护力度有待强化，法治基础相对薄弱。因此，在比较法视野下，进行生物类似药管理的政策梳理与立法对比，以便更好地借鉴国际法律经验，为我国生物类似药产业的健康发展提供必要的立法基础和法治参考。

1 生物类似药管理的国际立法比较 1.1 基本立法体系

美国对生物类似药的法律保护主要采取“法规+技术指南”的立法模式，通过3个层面予以设计: （1）通过一般法确立法律地位。美国生物制品管理的法律法规主要包括《公共健康服务法案》（1994年）、《患者保护和平价医疗法案》（2010年），后者是对前者的立法修订，设有生物类似药审批的专门章节，为生物类似药发展明确了法律地位。（2）利用特别法明确具体内容。《生物制品价格竞争与创新法案（2009年）》作为《患者保护和平价医疗法案》（2010年）的一部分签署成为美国法律，也成为美国生物类似药的专项立法。该法赋予创新生物制品的独占期，明确生物类似药和可互换性生物制品之间关于许可申报的简化途径及认定的科学标准，设定上市前专利诉讼的法律体系，对生物类似药的专利保护及其可互换性等方面作了详细的法律规定。（3）发布技术指南鼓励创新研发。美国食品和药品监督管理局在遵从国家立法要求的基础上，积极出台生物类似药的技术指南与政策法规（如2014发布“紫皮书”、2018年发布“生物类似药行动计划”）等，并通过组织教育培训推广生物类似药的认识，为鼓励指导开展生物类似药的研发上市与制度落实提供了重要的政策基础和信息工具。

欧盟是全球最早批准生物类似药的地区，其率先建立的相对成熟的生物类似药法律体系涵盖了申请、研发、监管等各个环节，为全球各国的立法实践提供了法律参照。在修订版法规第726/2004号法规第6条以及第2001/83/EC号法令修正案的第10（4）条对生物类似药的申请途径要求作了规定。修订版法令2001/83/EC附件1第Ⅱ部分第4节列举了生物类似药上市申报资料要求。2004年，欧洲药品管理局公开发布了《生物类似药指南（草案）》，明确了研发的标准与时限要求，成为发展生物类似药的指导原则与科学支持。同时，欧盟也建立了相对完备的监管框架，2017年，欧盟开始执行关于生物类似药的质量比对问题的新试点方案，加强生物类似药的监管。

日本在立法体系方面积极参照学习欧盟的立法模式，日本劳动、卫生与福利部在2009年制定《生物仿制药指南》，并陆续出台《生物类似药的质量、安全性和有效性评价指南》等文件指导规范生物类似药的研发、注册与审评。在政策规划方面，日本政府强调将生物类似药作为仿制药的重要部分，通过制定《经济财政运营改革基本方针2015》，要求到2020年将仿制药使用量提升至80%以上，把生物类似药作为仿制药的生产规划促进研发。

韩国积极鼓励国内创新生物制品及生物类似药发展。2003年，韩国食品药品管理局发布《生物制品审评与批准条例》，专门规定生物类似药的内容，并在《生物类似药评估指南》的总体指南基础上，多次修订并陆续发布了辅助性专项指南。2010年，韩国又出台利好政策，加快生物类似药开发和批准效率，将其时限缩减为3~4年。2014年，韩国政府制定了《生物制药产业的前景及发展战略》^[1]明确一些涉及生物类似药/Biobetter领域的具体课题。2015年，最新版《生物类似药评估指南》正式发布。

相比美国及欧盟地区，中国对于生物类似药的研发及立法相对滞后。从现行法律来看，《药品管理法（2019修订）》第二条将生物类似药纳入生物制品范畴，作为药品管理立法的法律调整对象。2020年，《药品注册管理办法》第四条在药品注册分类管理中明确了生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品（含生物类似药）等进行分类。从政策层面看，2015年的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》成为国内生物类似药研发和评价的基础性依据。2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅联合发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出，支持生物类似药发展，促进药品仿制生产。2020—2021年，国家药品监督管理局药品审评中心又先后发布了阿达木单抗注射液、贝伐珠单抗注射液、帕妥珠单抗注射液、托珠单抗注射液等几种生物类似药产品的临床试验指导原则，实现了生物类似药临床试验的具体操作路径。2021年国家发布的《生物类似药相似性评价和适应证外推技术指导原则》，进一步增补了生物类似药相似性评价和适应证外推的指导性建议。

1.2 “生物类似药”法律概念比较

法律概念是重要的立法表达技术。生物类似药在不同的国际政策法规中被赋予独特含义。在美国，生物类似药被认为是一种与食品和药品监督管理局批准的现有参照药高度相似且无临床差异性的生物产品^[2]。欧盟在《生物类似药指导原则2015版总则（CHMP/ 437/04 Rev1）》中认为，生物类似药是一种与另一种已获批准的生物药品（“参照药”）高度相似的生物药品^[3]。日本发布的《关于生物类似药的有效性、安全性和质量保证指南》则认为，生物类似药是由不同企业生产的、与已获批准的参考原研药具有可比性、同质/同效的生物技术药品^[4]。韩国认为原生物类似药可以适用于所有类型的生物制品^[5]。在我国，生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品^[6]。不同国家和地区对生物类似药的法律概念表述虽有形式差别，但立法本质均要求其与参照药在质量、安全性和有效性方面具有高度趋同与相似。

1.3 前端的临床研究法律比较

美国食品药品监督管理局在2012年发布了《证明与参照药具有生物相似性的质量考虑要点》《证明与参照药具有生物相似性的科学考虑要点》《生物类似药: 关于2009年版〈生物制品价格竞争与创新法案〉》实施办法的问答》3个关于生物类似药的指南文件。其中，《证明与参照药具有生物相似性的科学考虑要点》阐述了生物学相似性的科学价值，提出了数据审查，阐明了生物类似药与参照药的对比研究，包括结构分析、功能分析、动物实验和药代动力学/药效学、临床免疫原性和临床安全性、有效性等研究的科学总则^[7]。

欧盟的药品管理局认为，生物类似药的研发需要进行临床研究与非临床研究。临床研究主要有药代动力学、药效学、免疫原性、安全性、有效性对比等，非临床研究包括药学质量、药理学、毒理学评估等。此外，欧盟还根据生物类似药的具体不同情况制定了相应的研究指南，供企业参考^[8]。

日本发布的《关于生物类似药的有效性、安全性和质量保证指南》规定，生物类似药的研发不仅需要提供药学质量、药理学、毒理学评估等非临床研究，还要具备药代动力学、药效学和免疫原性对比的研究等^[9]。韩国现行的指导原则重视生物类似药与参照药的相似性研究，尤其注重以比较的方法对两者进行非临床研究的可比性设计。临床研究主要有药代动力学、药效学、有效性、安全性、免疫原性等研究，并认为在非临床和临床研究中，应使用相同的参照药^[10]。中国《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》指出，生物类似药的研发需要进行的研究主要包括非临床研究和临床研究。非临床研究主要包括前期的药学研究以及药效学、药代动力学、免疫原性研究，临床研究主要包括临床的药代动力学、药效学、药理学研究以及对应的有效性和安全性比对试验研究。

由此可见，各国生物类似药的生产研发都十分重视非临床研究和临床研究的相关考量因素。相比而言，国际上对于生物类似药和参照药的相似性对比要求极高，在临床试验和非临床试验中均需提供实验研究，而我国只要求在临床试验中具有相似性。

1.4 中端的使用监管法律比较 1.4.1 监管体系

美国生物类似药监管的主要法律依据是《生物制品价格竞争与创新法案（2009年）》。监管机构包括美国食品和药品监督管理局的药物评价和研究中心以及生物制品评价与研究中心。欧盟生物类似药申请的法律依据主要是修订版法规第726/2004号法规第6条以及第2001/83/EC号法令修正案的第10（4）条。欧洲药品管理局负责评估以生物技术生产的生物药品的申请，是欧洲生物类似药的主要监管主体。日本以欧盟的批准原则为指导，在2009年制定发布了《生物仿制药的质量、安全性和有效性指南》，成为生物类似药的重要管理依据。日本厚生劳动省是日本药品监管的最高行政机构。根据日本药事法规定，药品医疗器械综合机构负责全国药品和医疗器械的审评核查。新药审评办公室（一）至（五）为药品医疗器械综合机构下设的主要办公室，按新药程序对生物类似药进行审评。韩国生物类似药的监管主要以2009年制定的《生物类似药评估指南》作为总体性指南。韩国的药物监管部门是食品和药品安全部（MFDS），其内设的生物制品和中药评价部又下设生物制品部，负责生物制品、生物诊断产品临床试验申请审评和上市申请的审评^[11]。

1.4.2 监管内容

（1）说明书管理。美国根据2016年《“生物类似药标签”的行业指南（草案）》规定，生物类似药的研发是为了证实与参照药物的生物相似性，进而确保拟申请的生物类似药与参照药具有相同的安全性和有效性，以便于医务人员根据参照药的基本信息作为生物类似药处方使用条件或给药方案。因此，美国生物类似药的说明书必须包括参照药标签的真实数据或必要信息，允许生物类似药在此基础上进行必要的修改。但是，说明书必须包含生物相似性声明，标有“产品与参照药具有生物相似性”等提示语。

欧盟对于生物类似药的说明书仅有模板格式设计的程序性要求，没有实质性的科学指导原则。欧盟要求生物类似药的说明书管理方式完全参照适用仿制药物，均与参照药说明书相同，且需要在说明书中对产品特征作出具体声明，明确表示该产品是一种生物类似药。

日本强调生物类似药说明书的各项内容与原研生物药基本一致，但允许每个生物类似药根据临床研究实际情况标识各自的不良反应、药代动力学、临床试验结果。中国根据2015年发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》和2018年《生物制品通用名命名指南》规定，生物类似药说明书原则上内容应与参照药相同，说明书中应描述候选药所开展的临床试验的关键数据、适应证、用法用量、安全性信息。当批准的适应证少于参照药时，可省略相关信息。对于非原研生物制品（包括生物类似药）需要在说明书中注明与原研药进行相似性比较的研究情况以及药物替换风险的说明。

（2）药品上市后监管。美国建立了生物类似药强有力的药物警戒系统，要求对于不良事件进行适当报告。在药品标识方面，生物类似药必须具有独特的药品标识和批次信息，方便患者、药剂师和处方医生第一时间辨别区分。在命名规则方面，美国对于生物类似药在内的生物疗法都需要在国际非专利药品（INN）名称后附加一个美国食品和药品监督管理局指定的后缀（或添加4个字母可区分的后缀），确保药品监督管理部门实现生物类似药的药品可追溯，及时处理不良事件^[12]。

欧盟生物类似药的安全监测完全参照生物制品的上市后监管要求。生物类似药在上市许可前应按照参照药的知识信息制作并提交相同的风险管理计划，全程记录生物类似药的名称批号，鼓励开展参照药的药物流行病学研究，保证生物类似药产品的可追溯。

日本没有专门对生物类似药上市后监管作出特别的制度规定，只是按照仿制药上市后的监管要求，提交上市后风险管理计划开展生物类似药的相关监测。韩国的《生物类似药评估指南》规定，生物类似药在上市后应当继续提交进一步的免疫原性数据概况，作为药品监督管理部门的监测依据。

我国国家药品监督管理总局审评中心发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》中“药物警戒”部分规定，生物类似药产品应提供安全性说明和上市后风险管理计划/药物警戒计划，按照国家相关规定开展包括安全性和免疫原性在内的上市后评价。因此，我国生物类似药的上市后监管主要依据《药品不良反应报告和监测管理办法》开展，及时、有效地控制药品风险，保障生物类似药用药安全。

（3）适应证外推。总体来看，国际上对生物类似药的适应证外推比较支持，成为共同的世界趋向，但也分别设定了一些严格条件确保安全。美国要求生产企业提供充分、足量的临床数据来保证生物类似药的安全性和有效性。欧盟除要求企业提供临床数据以外，还要求提供该生物类似药与参照药的关键适应证的效果差异性证据，也规定了靶点不同的情况下生物类似药与参照药的适应证外推可能性。日本鼓励生物类似药适应证外推，但实践中由于没有具体的数据资料要求，缺少可操作性。中国制定发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，为生物类似药细分领域的产品研发和适应证外推使用正式提出明确的监管要求。根据适应证间的病理机制和受体（靶点）相同与否决定外推结果，在靶点相同且比对试验研究证实临床相似的情况下，允许生物类似药的适应证外推，但需对其安全性和免疫原性进行评估，如果靶点不同则严禁外推。同时强调适应证外推要坚持个体化原则，进行个案化考虑。

1.5 末端的知识产权保护比较

药品数据保护是药品知识产权保护的重要形式。根据《与贸易有关的知识产权保护协定（TRIPS）》的有关规定, 药品数据保护有两个含义: 一是保证它不被披露, 二是保护它不会受到不正当的商业使用^[13]。生物类似药研发周期长、投资成本高，需要对研发过程中具有较高经济价值的药品数据进行必要的法律保护。

美国给予原研生物药12年的数据独占期，如果该药品用于儿科适应证还将增加6个月的期限。欧盟生物类似物指南对于数据保护的规定为“8+2+1”数据独占期，其中，8年为参照药初次获得许可后的数据独占期，2年为原研药的市场独占期，1年为对于已有产品新适应证的保护期^[14]。

日本新药的数据独占保护期为8年（化学药与生物制品相同），罕见病药物为10年。根据《韩国药事法》规定，“新药、与已上市药品具有不同活性成分或混合比例的处方药、与已上市药品含有相同活性成分但给药方式不同的处方药”的药品监测期为6年，具有与已上市药品具有相同活性成分和给药途径但增加新适应证的处方药或韩国国家食品和药品安全部认为的其他药品的监测期均为4年。也就是说，在监测期内，其他制药企业不得依据原创药的试验数据提出上市申请^[15]。

2018年，我国国家药品监督管理局公开征求《药品试验数据保护实施办法（暂行）》意见，对批准上市的创新药、罕见病用药、儿童专用药、创新治疗用生物制品以及挑战专利成功的药品给予一定的数据保护期。其中，明确在中国境内获批上市的创新药给予6年数据保护期，创新治疗用生物制品给予12年数据保护期。

2 讨论与启示 2.1 国际立法共识

尽管上述国家和地区的法律文化和医药水平不尽相同，但通过生物类似药发展政策法规的国际比较，可以看出国际上在生物类似药与原研药“相似不相同”的概念认定、临床研究的严格管理、适应证外推技术的法律许可、数据期限的法律保护等方面存在高度的法律共识，并呈现出一定的立法特征。在立法路径方面，国际上基本都是采取“技术+法律”的立法模式，多以该国的药物法律政令与具体的技术指南规范相结合，虽然将生物类似药作为立法调整对象，但都以分散性立法为主，较少集中进行生物类似药的专项直接立法。在立法目的方面，基本立足本国生物类似药生产实际，以积极鼓励、合理规范、加强监管为立法宗旨，推动生物类似药的创新发展。在立法调整内容方面，都是聚焦生物类似药的研发生产、使用监管直到知识产权保护整个过程中的重要环节，注重法律对生物类似药的全周期、全流程保障管理。

2.2 国内立法启示与建议

当前，我国生物类似药面临“以治病为中心”转向“以健康为中心”的新趋势机遇，但也存在法律调控缺失、立法保障空白等法律问题。因此，建议加快生物类似药的立法进程，合法合规发展面向人民生命健康的生物医药。

2.2.1 持续优化政策环境，科学论证生物类似药的政策“量变”到法律“质变”的必要性

政策是法律的依据和内容，法律是政策的规范化^[16]。我国生物类似药的立法“先天”不足，但是生物医药发展的政策工具相对丰富，除国家药品监督管理局等药品主管部门的政策依据外，国家发展和改革委员会、国家经济贸易委员会等部门也都发布了相关政策文件。如2022年，国家发展和改革委员会印发《“十四五”生物经济发展规划》明确提出，加快发展生物医药等产业，做大做强生物经济，将生物医药作为重点发展领域，并将生物医药技术惠民作为7项重大工程之一。因此，建议继续落实生物医药发展的制度设计、政策优化和运行试点，将药物政策成果尽快转化成制药技术实践，将政策提升为法律，将生物类似药物的技术法规转向社会规范立法，并尽快纳入药品管理法律体系，提高立法层级，赋予法律效力，弥补法律空白，进一步明确生物类似药的立法必要性。

2.2.2 改进法律移植和立法技术，积极探索生物类似药“法律仿制”的可行性

创新生物医药发展、保障国民健康权益是世界各国的一致目标。国外对于生物类似药的实践经验较为丰富，研发技术比较成熟，立法保护相对完善，建议我国药品管理部门和司法管理机构可以在鉴别、认同、调适、整合的基础上，学习国外生物医药保护的法律意识，借鉴生物类似药命名规则的立法技术，优化生物类似药研发的流程规范和数据保护，严格药品说明书管理和法律监管，加强适应证外推技术立法保护，努力提高生物类似药的立法可行性与科学性。

综上，生物类似药是我国生物医药创新的重要领域，更是药品管理领域立法的关键环节。生物类似药的立法必须合理借鉴国外立法技术和管理经验，精细设计关于生物类似药的管理政策与法律规范，认真平衡政府、制药企业、医疗机构、医务人员、患者的公权与私权利益，形成国际化与本土化相统一，社会效果与法律效果相一致，立法力度、温度和精度相结合的生物药品管理法律体系。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突